Ascorbinsäure als Prooxidant in der Fenton-Reaktion
Die Fähigkeit, ein oder zwei Elektronen zu spenden, macht Ascorbat zu einem ausgezeichneten Reduktionsmittel und Antioxidans. In Gegenwart von katalytischen Metallen hat Ascorbat jedoch auch eine prooxidative Wirkung, wobei das redoxaktive Metall durch Ascorbat reduziert wird und dann wiederum mit Sauerstoff reagiert, wodurch Superoxid erzeugt wird, das anschließend zu H2O2 abfällt.
Ascorbinsäure oder Vitamin C ist ein starkes diätetisches Antioxidans mit zweiseitigem Charakter, da es eine
prooxidative Aktivität aufweist, die aus seiner routinemäßigen antioxidativen Eigenschaft resultiert, die reaktive freie Radikale erzeugt. Vitamin C hat eine antioxidative Aktivität, wenn es oxidierende Substanzen wie Wasserstoffperoxid reduziert, es kann jedoch auch Metallionen reduzieren, was zur Bildung von freien Radikalen führt. Das Metallion in dieser Reaktion kann reduziert, oxidiert und dann wieder reduziert werden, in einem Prozess, der als Redoxzyklus bezeichnet wird und reaktive Sauerstoffspezies erzeugen kann.
Obwohl Ascorbinsäure über antioxidative Eigenschaften verfügt, spielt sie eine besondere Rolle bei Redox-Cycling-Metallionen und aktiviert diese Ionen, um oxidativen Stress zu verstärken. Ascorbinsäure hat eine Anzahl bekannter Wechselwirkungen mit Metallionen. Diese Wechselwirkungen umfassen Redoxreaktionen einschließlich der Reduktionsreaktionen von Fe3+ zu Fe2+ durch die
Fenton-Reaktion.
Die Oxidation organischer Substrate durch Fe2+ und Wasserstoffperoxid wird als "Fenton-Chemie" bezeichnet, wie sie erstmals von HJH Fenton beschrieben wurde, der als erster die Oxidation von Weinsäure durch H2O2 in Gegenwart von Fe2+-Ionen beobachtete.
Mehr als 110 Jahre nach der Entdeckung der Fenton-Reaktion wissen wir, dass dieses Oxidationssystem auf der Bildung von reaktiven Oxidationen beruht.
Fe2+ wird durch Wasserstoffperoxid zu Fe3+ oxidiert, wobei ein Hydroxylradikal und ein Hydroxidion gebildet werden. Fe3+ wird dann durch ein anderes Molekül Wasserstoffperoxid zu Fe2+ reduziert, wobei ein Peroxidradikal und ein Proton gebildet werden. Der Nettoeffekt ist eine Disproportionierung von Wasserstoffperoxid, um zwei verschiedene Sauerstoffradikalspezies mit Wasser (H+ + OH-) als Nebenprodukt zu erzeugen.
Daher kann die Toxizität von Eisen, ähnlich wie für andere Übergangsmetalle, von der Fenton-Reaktion herrühren. Es ist allgemein anerkannt, dass die oxidierenden Intermediate, die an Fenton-Reaktionen beteiligt sind, Biomoleküle schädigen und eine wichtige Rolle im Alterungsprozess und einer Vielzahl von Krankheiten wie Krebs spielen. Es wurde gefunden, dass die Fenton-Reaktion die Schlüsselreaktion bei der Oxidation von Membranlipiden, der Oxidation von Aminosäuren und bei den Reaktionen, bei denen biologische Reduktionsmittel vorhanden sind, wie die Ascorbinsäure. Sein Auftreten wird auch bei Herzerkrankungen wie Ischämie und Reperfusion vermutet. Unser Wissen über das Auftreten von Fentonchemie in biologischen Systemen ist auch für seine Beteiligung an pathologischen Prozessen wie Karzinogenese, neurodegenerativen Erkrankungen, Atherosklerose usw. wichtig. Schließlich könnte man sagen, dass die Fenton-Reaktion für die ganze Zeit, in der das Leben auf unserem Planeten existiert, eine wichtige Rolle in der Biologie gespielt hat, aber ihre Rolle in modernen Zivilisationskrankheiten ist neu.
Ascorbinsäure kann Fe3+ zu Fe2+ reduzieren, was die weitere Erzeugung von reaktiven Sauerstoffspezies durch nachfolgende Fenton-Zyklen erleichtert.
Es wird spekuliert, dass in Gegenwart von O2 eine Komplexbildung zwischen Fe2+ und Ascorbinsäure zur Bildung einer aktiven Sauerstoffspezies führt. Der vorgeschlagene Mechanismus zeigt die Oxidation von Ascorbinsäure zu Dehydroascorbinsäure durch Elektronentransfer durch Fe2+ und anschließende Hydroxylierung einer aromatischen Verbindung.
Eisen und Ascorbinsäure bilden einen potentiell toxischen Cocktail. Die oben angegebenen chemischen Mechanismen wurden etabliert, um das Potential dieser Verbindungen zur Wechselwirkung und oxidativen Schädigung des umgebenden Gewebes zu demonstrieren.
Es wurde gezeigt, dass Ascorbinsäure in einer dosisbezogenen Weise sowohl antioxidative als auch prooxidative Wirkungen zeigt.
Wir können also sagen, dass die Wirkung von Ascorbat abhängig von der Konzentration pro- oder antioxidativ sein kann. In der Literatur gibt es erhebliche Unterschiede; Diese Variabilität scheint auf die unterschiedlichen Konzentrationen und Formen der Übergangsmetallionen in den Experimenten zurückzuführen zu sein.
Die prooxidativen Wirkungen von Ascorbat können in vivo in Abhängigkeit von der Verfügbarkeit von katalytischen Metallionen wichtig sein.
Bei gesunden Personen wird Eisen weitgehend durch eisenbindende Proteine wie Transferrin und Ferritin abgesondert. Dieses Eisen ist im Wesentlichen redox-inaktiv. Stattdessen ist
in pathologischen Situationen, wie Thalassämie oder Hämochromatose, nicht-transferringebundenes Eisen vorhanden. So kann zusätzliches Ascorbat ohne Verabreichung eines Eisenchelators zu schädlichen Wirkungen führen. Gewebeschädigung, die aus Ischämie / Reperfusion resultiert, ist ein weiteres Beispiel für eine erhöhte Verfügbarkeit von katalytischem Metall, das in vivo auftritt. Intravenöses Ascorbat vor der vaskulären Operation erhöhte Konzentrationen von Ascorbat-Radikalen und Lipidhydroperoxiden, was darauf hindeutet, dass während der ischämischen Phase der Operation mit Ascorbat in die Zirkulation freigesetztes katalytisches Eisen die Eisen-induzierte Lipidperoxidation fördern kann. Erhöhte Konzentrationen von katalytischen Metallionen wurden auch bei chronischen Entzündungserkrankungen gezeigt. Bei der rheumatoiden Arthritis kommt es zu einer erhöhten Ablagerung von Eisenproteinen in den Synovialmembranen. Ascorbat-Radikale wurden in Synovialflüssigkeit von Patienten mit Synovitis-Erkrankung nachgewiesen, was darauf hindeutet, dass katalytisches Eisen teilweise für die verminderten Ascorbat-Spiegel und erhöhten DHA-Spiegel verantwortlich ist. Darüber hinaus waren die Ascorbatkonzentrationen bei Patienten mit Sepsis im Vergleich zu gesunden Probanden verringert, während das Niveau von katalytischem Eisen erhöht war.
Eine Studie zeigte, dass Ferritin, das von Neuroblastomzellen freigesetzt wurde, die pharmakologische Ascorbat-induzierte Zytotoxizität verstärkte, was darauf hindeutet, dass Ferritin mit hoher Eisensättigung eine Quelle für katalytisches Eisen sein könnte. In Übereinstimmung damit wurde gezeigt, dass Ascorbat Eisen aus zellulärem Ferritin freisetzen kann. Ferritin ist nur ein Kandidat als Quelle für katalytisches Eisen; extrazelluläre Eisenchelate sind im Gewebe vorhanden und scheinen unter pathologischen Bedingungen erhöht zu sein.
Auch bei gesunden Probanden führt eine positive oder negative Abweichung vom optimalen Plasma-Ascorbinsäuregehalt zu oxidativen Schäden.
Eine in Nature veröffentlichte Studie zeigt, dass Vitamin C, das als Nahrungsergänzung an gesunde Menschen verabreicht wird, in vivo einen pro-oxidativen sowie einen antioxidativen Effekt aufweist. Obwohl die antioxidative Natur in vivo von Vitamin C in Frage gestellt wurde, wird es dennoch als Nahrungsergänzungsmittel in Dosierungen von 500 mg pro Tag als "Antioxidans" vermarktet. Die Entdeckung einer Zunahme einer potenziell mutagenen Läsion nach einer typischen Vitamin-C-Supplementierung sollte daher von einiger Bedeutung sein, obwohl bei Dosierungen von weniger als 500 mg pro Tag die antioxidative Wirkung überwiegen könnte.
Fazit: Die biologische Rolle von Ascorbat besteht darin, als Reduktionsmittel zu wirken und Elektronen an verschiedene enzymatische und einige nicht-enzymatische Reaktionen abzugeben.
Ascorbinsäure verhält sich nicht nur als Antioxidans, sondern auch als Prooxidationsmittel. Jedoch sind im Körper
normalerweise keine freien Übergangselemente vorhanden, während Eisen und Kupfer an verschiedene Proteine gebunden sind und
die Verwendung einer normalen Dosis von Vitamin C die prooxidative Aktivität nicht zu erhöhen scheint.
Stattdessen wurde die mechanistische Grundlage für die Anwendung von Ascorbat als
prooxidatives Therapeutikum, vor allem für die Krebsbehandlung, untersucht.
THE FENTON REACTION: pro-oxydant role of vitamin C
