Stickoxid-Peroxinitrit-Zyklus - ein biochemischer Teufelskreis (Ansatz von Dr. P
Weiter geht's mit einer Zusammenfassung eines kleinen Abschnitts
Die Zwischenüberschriften stammen von mir. Teilweise kennen wir das schon
, teilweise war es mir neu. Ich hebe einige Textstellen
hervor.
Aus dem oben schon genannten Buch von Pall "Explaining 'Unexplained Illnesses'"
Kapitel 2: Wichtige Komponenten und ihre Eigenschaften - Abschnitt über Stickstoffmonoxid (NO)
NO ist ein freies Radikal mit einem ungepaarten Elektron (in den Schreibweisen NO. oder .NO steht der Punkt dafür), das sich in vielen Organismen findet. Viele freie Radikale sind hoch reaktiv, mit Halbwertszeiten im Organismus von 1 µs bis 1 ms, NO ist dagegen relativ stabil mit einer Halbwertszeit von ca. 1 s.
Physiologische und pathophysiologische Funktionen
NO hat wichtige physiologische Funktionen im Blutkreislauf (Blutgefäße), Nervensystem (Lernen und Gedächtnis) und Immunsystem (Kontrolle der Immunreaktionen). Es kann aber auch pathophysiologisch, d.h. schädigend wirken und spielt eine wesentliche kausale Rolle in Krankheitsprozessen. Diese Wirkung tritt ein, wenn die Spiegel zu hoch sind. Auch die physiologischen Funktionen können helfen, manche Symptome von Multisystemerkrankungen zu erklären, an denen diese Funktionen beteiligt sind.
Die NO-Synthasen (NOS)
Drei Enzyme im Körper produzieren NO, sie werden NO-Synthasen (NOS) genannt
(u.a. Kuklinski nennt ein viertes Enzym, die mitochondriale NOS oder mtNOS, Anm. Kate):
- neuronales NOS (nNOS): Kommt vor in vielen Neuronen im Gehirn, Rückenmark, peripheren Nervensystem.
- endotheliales NOS (eNOS): Kommt vor in Endothelzellen, die die Blutgefäße säumen.
- induzierbare NOS (iNOS): Ist nur in geringen Mengen vorhanden, außer wenn es "induziert" wird, d.h. bestimmte Signale bewirken, dass es in viel höheren Mengen produziert wird - typischer Weise unter entzündlichen Bedingungen durch inflammatorische Zytokine. Besonders hohe Spiegel werden in Immunzellen und Gliazellen des Gehirns erreicht.
Alle drei NOS-Arten können auch in vielen anderen Zelltypen vorkommen.
Mengenregulation und Aktivierung der NOS
Das iNOS-Gen wird aktiviert durch den Transkriptionsfaktor NF-KappaB. Das Gen wird stimuliert mehr RNA herzustellen, die wiederum die Synthese von viel mehr iNOS veranlasst. Der größte Teil des iNOS-Spiegels wird so reguliert.
eNOS und nNOS sind normalerweise in einem bestimmten Zelltyp in relativ konstanten Mengen vorhanden - je nach Zelltyp variierend. Sie sind Calcium (Ca 2+)-abhängig. Das Zytoplasma, in dem sich die NOS befinden, hat normalerweise sehr niedrige Ca-Spiegel (der Ca-Influx in das Zytoplasma ist begrenzt und reguliert und es gibt Mechanismen, um Ca aus der Zelle zu pumpen oder es an Stellen zu speichern, wo es keinen Zugang zu den NOS hat). Das Nahrungs-Ca hat wenig Einfluss. Unter den meisten Umständen ist die Aktivität der eNOS und nNOS daher niedrig, bei steigenden Ca-Spiegeln im Zytoplasma erhöht sie sich allerdings stark.
Einflüsse der NOS auf den NO/ONOO-Zyklus
Der NO/ONOO-Zyklus umfasst beide Formen der Regulation
- iNOS-Induktion und
- Stimulation der eNOS und nNOS durch Ca,
es können alle drei NOS-Arten eine Rolle spielen bei exzessiver NO-Produktion.
Messung der NO-Spiegel
Die NOS wirken ein auf L-Arginin, eine Aminosäure, die hauptsächlich aus der Nahrung aufgenommen wird. Aus einem Molekül Arginin entstehen je ein Molekül NO und Citrullin. NO wird wegen seiner kurzen Halbwertszeit üblicherweise indirekt über seine Abbauprodukte Nitrat und Nitrit im Blut gemessen. Citrullin ist sehr viel stabiler und direkt messbar im Serum
(Kuklinski misst dies im Urin, Anm. Kate).
Bei der üblichen Arginin-Konzentration in der Zelle sind die NOS nur teilweise gesättigt. Ihre Aktivität steigt also mit Erhöhung der Arginin-Zufuhr, während sie bei erschöpften Arginin-Pools sinkt. Bei Multisystemerkrankungen hat Pall typischerweise niedrige Pools festgestellt, wohl weil das Arginin durch die NO-Produktion aufgebraucht ist.
Kofaktor Tetrahydrobiopterin
Die NOS benötigen etliche verschiedene Kofaktoren, einer davon ist Tetrahydrobiopterin. Es wurde kürzlich gezeigt,
dass die NOS Superoxid statt NO produzieren, wenn sie Tetrahydrobiopterin und Arginin gesenkt haben.
Superoxid ist eine weitere Komponente des NO/ONOO-Zyklus, trotz gesenkter NO-Produktion kann es so zu einer Verschlimmerung der Multisystemerkrankungen kommen. Die Tetrahydrobiopterin-Verfügbarkeit könnte hier ein Schlüsselfaktor sein, weil es durch Peroxinitrit oxidiert wird. (
Den letzten Teilsatz verstehe ich nicht, Anm. Kate.)
Hier könnte nach Pall ein Fokus für die zukünftige Forschung zu Multisystemerkrankungen liegen, auch für deren Therapie.
Geschichte
Die physiologische Bedeutung von NO wurde erst vor relativ kurzer Zeit entdeckt, lag jedoch seit dem im Fokus vieler verschiedener Studien. Von der Zeitschrift Science wurde NO 1992 zum Molekül des Jahres erklärt. 1998 erhielten Furchgott, Ignaro und Murad den Medizin-Nobelpreis für die Entdeckung von NO und einige frühe Studien zu seiner Rolle im Organismus und den grundlegenden biochemischen und physiologischen Vorgängen, die dafür relevant sind. Dieser Forschungsbereich ist nach Pall bereits gut studiert und verstanden.
Gruß
Kate
