Intestinales Virome und Mikrobiom in Chronic Fatigue Syndrome
Navena Navaneetharaja 1 , 2 , Verity Griffiths 2 , Tom Wileman 1 , 2 und Simon R. Krempeln 1 , 2 , *
1
Abstrakt
CFS ist eine heterogene Erkrankung von bedeutenden gesellschaftlichen Auswirkungen , die Wirt und Umwelt einbezieht. Akute oder chronische Virusinfektionen als Induktion von Autoimmunprozessen in sind Mittelpunkt des Interesses. Darmflora und vor alles das Virome als eine Quelle der "ansteckenden" Auslöser der Krankheit stehen im Vordergrund. Zahlreiche Studien über virale Infektionen in CFS sowie deren Behandlung (Dr. Chia, Dr. Glaser etc.) bestätigen die virale Ätiologie von CFS.
Virusinfektion:
Zahlreiche Viren wurden mit als Auslöser für CFS genannt, einschließlich Epstein - Barr -Virus (EBV)], Ross River - Virus, HHV-6, Parvovirus B19, Hepatitis - C - Virus, humane Retroviren und Enteroviren.
Zahlreiche Studien über virale Infektionen in CFS sowie deren erfolgreiche Behandlung (Dr. Chia, Dr. Glaser etc.) bestätigen die virale Ätiologie von CFS.
Doch die Schwierigkeit bei der Erkennung, ob es sich um aktive oder um eine Reaktivierung einer latenten Infektion handelt, setzen die überwiegende Mehrheit der Laborergebnisse außer Kraft.
Nicht-Virusinfektion:
Den Nachweis einer bakteriellen Infektion als Auslöser von CFS gibt es nur in Einzelfällen (z.B. Chlamydia-Pneumonie, und im Gegensatz zu Studien mit Schwerpunkt auf eine virale Infektion, brachte keine antibakterielle Therapie eine Linderung der CFS. Die Assoziation zwischen CFS und einer parasitäten/pilz-Ätiologie sind ebenso begrenzt und nicht schlüssig. Derzeit gibt es keine ausreichenden Beweise, dass CFS durch eine bakterielle/parasitäte/Pilz-Infektion verursacht wird, oder dass die Krankheit durch eine laufende Infektion aufrechterhalten wird.
Immunwertminderung in CFS:
Ein konsistenter Befund ist eine Reduktion bzw. eine Beeinträchtigung in der Funktion der NK - Zellen, die eine wichtige Rolle bei der Immunüberwachung und viraler Immunität spielen.
Aber auch bei rheumatoider Arthritis, Krebs und Endometriose sowie bei älteren Personen ist diese Funktion niedrig.
Änderungen von TNFa in CFS sind von besonderem Interesse, da es durch seine Wirkung auf vaso-Vagusreflex Schaltungen im Hirnstamm die autonome Kontrolle stören kann. Allerdings ist die Bedeutung solcher Änderungen in TNFa oder einem anderen Zytokin unsicher, da sie nur Immunaktivierung bedeuten, und somit für verschiedene chronische entzündliche Erkrankungen zutreffen.
Ist im Darm die Herkunft für Autoimmunität?
Eine neuartige Prämisse für CFS ist ein mikrobieller Trigger durch Mikroben im Darm.
Darmdysbiose wird mit einer veränderten Permeabilität der Darm-epithel-Barriere assoziiert, genannt "Leaky Gut - Syndrom". Wenn die Störung umfangreich ist, und die Barriere nicht wieder verschlossen wird, führt das zu lokalen und systemischen Immunzellaktivierungen und die daraus resultierende Produktion von pro-inflammatorischen Mediatoren und Zytokinen , die weitere epithelial tight junctions stören können.
Die Darmflora kann daher eine Rolle bei der Einleitung der Immunaktivierung, bakteriellen Translokationen und Autoimmunprozessen dienen, die allesamt in die Pathogenese von CFS verwickelt sind.
Könnte die Darmmikrobiota eine Rolle bei der Entwicklung von CFS spielen?
92% der ME / CFS - Patienten haben coexistirende Reizdarmsyndrome und erhöhte mukosale und systemische Spiegel von den proinflammatorischen Zytokinen IL-6, IL-8, IL-1β und TNF & agr., sowie eine erniedrigte NK-Zell-Aktivität.
Erste Analysen von Bakterienpopulationen zeigen höhere Escherichia coli, Enterococcus und Streptococcus Spezies, aber niedrigere Bifidobakterien.
Wie geht es weiter mit Microbiome Studien?
Microbiome Studien haben sich bisher fast ausschließlich durch Veränderungen in der Darmbakterienpopulati definiert; vor kurzem jedoch hat sich die Zuständigkeit erweitert auf die nicht-bakteriellen Mikroorganismen des Darms. Von besonderem Interesse sind die viralen Komponenten der Mikrobiota. Die Komponenten des viromes, insbesondere Bakteriophagen (=Viren, die Bakterien infizieren), die 90% der Zusammensetzung des Darmvirome bilden, sind primäre Treiber der bakteriellen Vielfalt und beeinflussen Mikrobiom und Wirt, indem sie Gene auf Mikrobiom und Wirt übertragen, bzw. Gene von Mikrobiom und Wirt ausschalten. Bisher hat die Wirkung des Darmviroms in gesunden und Krankheitszuständen wenig Aufmerksamkeit erhalten Diese können aber indirekte Effekte auslösen, die sich aus Änderungen der Bakterienpopulationen ergeben, oder direkte Effekte nach Stimulation des Immunsystems, wenn sie z.B. Epithelbarrieren überqueren
Die intestinale Virome
Das virome ist personalisierter und stabiler als das bakterielle Mikrobiome. Studien über einen Zeitraum von 2,5 Jahren ergaben, dass 80% der viralen Contigs (=überlappende DNA-oder Protein-Stücke), über diesen Zeitraum gleich hoch blieben. Veränderungen wurden Retroelementen zugeschrieben, das ist eine Familie von genetischen Elementen, die sich etablieren, wenn Mikroben durch Bakteriophagen infiziert wurden.
Die virome Sequenzierung ist hinter bakteriellen microbiome Studien zurückgeblieben, hauptsächlich aufgrund von technischen Einschränkungen. Neue virale Metagenom - Studien haben begrenzte Kapazitäten angezeigt, virale Sequenzen den Taxa zuzuordnen, es fehlt die Tiefe, um Viren bzw. Bakteriophagen zu identifizieren.
Außerdem war die virome Sequenzierung auf DNA-Viren beschränkt, RNA-Viren, deren Rolle im intestinalen microbiome unklar bleiben, wurden bis jetzt übersehen.
Frühere Versuche konnten nur 15% bis 87% der virus-ähnlichen Partikel Sequenzen zuordnen.
Mit wachsendem Interesse und fortschreitendem Beweis für die Rolle von Bacteriophagen in Krankheitszuständen, sowie deren potentielle Rolle in Krankheitsbekämpfung (=Phagentherapie), ist die Rolle von Viren in der menschlichen Physiologie ein Hauptforschungsgebiet, um die Darmflora sowie das Gehirn als Teil der Darm-Mikrobiota/Hirn - Achse zu beeinflussen.
Die Darm-Mikrobiota-Hirn-Achse
Ein potentieller pathophysiologische Mechanismus für Entwicklung von CFS kann durch die integrierte Mikrobiota-Darm-Hirn-Achse erklärt werden, die die physiologischen Verbindungen zwischen dem Mikrobiom, des zentralen Nervensystems (ZNS), des vegetativen und enteralen Nervensystems beschreibt, sowie der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren - Achse (HPA). Studien beweisen, daß das Mikrobiotika über Immun-, Nerven- und endokrine Wege mit dem ZNS kommunizieren kann, was Auswirkungen auf die kognitive Funktion und das Verhalten hat.
Es gibt eindeutig noch viel über die molekularen Verbindungen und Wege in Darm-Mikrobiota-Signalverarbeitung im Gehirn zu lernen. Die Wirkung der Darmflora auf das ZNS und die kognitiven Funktionen stellt spannende und potenziell fruchtbare Möglichkeiten für künftige Untersuchungen und Erklärungen der Manifestation der Kernsymptome von CFS dar. Auch das Aufkommen von "biotics '(Probiotika und / oder Präbiotika) sowie Stuhltransplantation bietet die Möglichkeit, das Mikrobiota zu manipulieren, zu verbessern, oder die Darmgesundheit und Wirkung wiederherzustellen, sowie deren Einfluss auf die Funktion anderer Organsysteme, einschließlich das Immunsystem und das ZNS.
Vorschlag für die zukünftige Forschung: Darmdysbiose als Ursache für Autoimmunität bei CFS
Basierend auf dem Nachweis, der in diesem Bericht vorgestellt wurde, kann der Schlüssel für die chronische Stimulation des Immunsystems, was Autoimmunprozesse auslöst, im Darm virome gefunden werden.
Das virome spielt einen mächtigen Teil innerhalb des microbiomes, mit Bakteriophagen hat es einen großen Einfluss auf die Dynamik des Mikrobioms, und evolutionäre Prozesse ihrer Wirtspopulationen, sowie die Identifizierung von neuen Viren ist von klarem Interesse.
Die Zusammensetzung des menschlichen Darm viroms ist abhängig vom Mikrobiom. Bakteriophagen formen das Mikrobiom, indem reaktivierende oder replizierende Phagen das Mikrobiom des Wirts lysieren (=Zellzerfall, Auflösung der äußeren Zellmembran der Bakterien), und dadurch Dysbiose auslösen. Solche lysierten Bakterien setzen ihren Zellinhalt frei, bestehend aus Proteinen und Nukleinsäuren, wirken als Antigene, was Schleimhaut - Host - Reaktionen auslöst, beispielsweise über pro-inflammatorische Zytokin - Produktion.
Viral-induzierte Entzündung kann durch erhöhte systemische Exposition gegenüber mikrobielle Antigene zu Darmepithel - Permeabilität führen, was in Tierstudien bewiesen wurde.
CFS – Patienten haben charakteristisch eine Verringerung der Menge an Bifidobacteria Spezies, die zur Aufrechterhaltung der intestinalen epithelialen Integrität beitragen. Eine Reduzierung dieser nützlichen Gram-positiven Bakterien können die Erhöhung sowie der Wechselwirkung von schädlichen Gram-negativen Bakterien innerhalb der intestinalen Schleimhautoberfläche begünstigen. Bifidobakterien verbessern die NK - Zell – Aktivität, vermindern IL-4, IL-5 und IL-10-Zytokine, was wichtig ist für die Th1-Antwort des Immunsystems, und somit für die Bekämpfung von Vireninfektionen.
Zukünftige Studien sollten Erkenntnisse stärken bzw. Einblicke in die Phagenbewohner sowie die eukaryotischen Viren, und deren Auswirkungen auf die Wirtsimmunität und Genexpression aufzeigen. Es wurde gezeigt, daß konzentrierte Phagen an der Darmschleimhaut zu einer dramatischen Abnahme der bakteriellen Bindung an den Schleim führen, und dadurch deutlich verringerte Schädigung kultivierten Zellen. Tiefere, detailliertere Sequenzierungsansätze sowie erweiter Datenbänke werden sicherlich die „dunkle Materie“ der Virus Identifizierung verbessern.
