Glutathionmangel-Methylierungszyklusblockierungs-Hypothese (CFS)

Kate

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Vorbemerkung: Leider sind einige möglicherweise interessante Links nicht mehr erreichbar, vermutlich, weil die gesamte Seite phoenix-cfs.org nach RvKs Tod stillgelegt wurde.


Basierend auf der Übersetzung eines Artikels im Mitteilungsblatt der IACFS/ME vom Sommer 2008 von Regina Clos (Aus: www.cfs-aktuell.de/maerz09_1.htm) mit dem Titel:

Die Glutathionmangel-Methylierungszyklusblockierungs-Hypothese (GD-MCB-Hypothese) für CFS/ME
und ihre Implikationen für die Behandlung

Richard A. Van Konynenburg, Ph.D. Livermore, CA

Weitergehende Information: phoenix-cfs.org/GSHMethylationVanKonynenburg.htm (Link ist nicht mehr erreichbar)

Vorbemerkung: Richard Van Konynenburg ist kein Arzt und gibt keine Empfehlungen für die Behandlung individueller Fälle.

Einführung
Es handelt sich um eine biochemische Hypothese zur Ätiologie, Pathogenese, Pathophysiologie und Symptomatologie des CFS/ME. Erstmals hat Richard A. Van Konynenburg (RvK) diese bei der IACFS/ME-Konferenz 2007 vorgestellt und seitdem weiterentwickelt (bis zu seinem Tod im letzten Jahr, Anm. Kate). 2009 wurde ein darauf basierendes Behandlungsprotokoll in einer Studie untersucht (das Ergebnis kenne ich nicht, Anm. Kate). Die Hypothese wurde bislang nicht in einer wissenschaftlich überprüften („peer-reviewed”) Zeitschrift veröffentlicht und es gibt noch keine kontrollierten klinischen Studien zum Behandlungsprotokoll.

Entstehung der GD-MCB-Hypothese
RvK beschäftigte sich seit 1996 mit CFS/ME. Aufgrund der Vielzahl und dem breiten Spektrum der viele Organe und Körpersysteme betreffenden Symptome schloss er auf eine grundlegende, alle Zelltypen betreffende Anomalie auf der biochemischen Ebene.

Durch bestimmte Veröffentlichungen und Informationen kam er 1999 zu dem Schluss, dass viele Aspekte des CFS unmittelbar durch den Glutathionmangel erklärt werden können:

  • Aufzeichnungen von zwei Vorträgen von Paul Cheney, M.D., in denen berichtete, dass der Mangel an Glutathion bei nahezu allen seinen Patienten auftritt [2,3].
  • Erfahrungen von Patricia Salvato, M.D., [4] und Derek Enlander, M.D. [5] mit Glutathion in der Behandlung der CFS-Patienten
Genaueres siehe Posterpräsentation anlässlich der Konferenz in Madison, Wisconsin, 2004: [6]

Die Gabe von Aminosäuren zur Unterstützung der Leber bei der Glutathionproduktion erwies sich für viele CFS-Patienten zwar als hilfreich, brachte aber keine Heilung. RvK vemutete daraufhin biochemische Teufelskreise, die eine Wiederherstellung normaler Glutathionwerte verhindern.

Eine weitere Anregung brachte hier eine 2004 veröffentlichte Studie von S. Jill James et al. zum Autismus. Diese zeigte auch bei Autismus erniedrigte Glutathionwerte und darüber hinaus eine teilweise Blockierung des Methlierungszyklus’, der „im Schwefelstoffwechsel auf einer tieferen Ebene angesiedelt“ (Zitat) ist als die Glutathionsynthese. Die Behandlung mit Nahrungsergänzungen zur Korrektur dieser partiellen Blockierung normalisierte auch die Glutathionwerte (Hervorhebung von mir, Anm. Kate).

RvK vermutete diesen biochemische Mechanismus auch bei CFS/ME, zumal aus seiner Sicht eine partielle Blockierung des Methylierungszyklusses weitere Aspekte erklären könnte, die er dem Glutathionmangel allein nicht zuordnen konnte.

Hintergrundinformationen zu Glutathion und dem Methylierungszyklus
Glutathion und der Metylierungszyklus (besteht aus Methionin, SAMe, SAdenosylhomocystein und Homocystein) sind Teil der grundlegenden biochemischen Abläufe in allen Körperzellen. Anomalien dieser Abläufe könnten erklären, warum bei CFS/ME so viele verschiedene Organe und Körpersysteme beeinträchtigt sind.

Das schwefelhaltige Tripeptid Glutathion besteht aus den Aminosäuren Glutaminsäure, Cystein und Glycin. Die chemisch reduzierte Form, Abk. GSH, ist seine aktive Form. Die oxidierte Form, Abk. GSSG, wird normalerweise durch das Enzym Glutathionreduktase in GSH zurückverwandelt.

Funktionen von GSH
  • Trägermaterial für die Glutathionperoxidase-Enzyme (diese steuern die Spiegel von Peroxiden wie Wasserstoffperoxid) und damit Basis des antioxidativen Enzymsystems der Zellen
  • Trägermaterial für die Glutathiontransferase-Enzyme, die als Teil der Entgiftung Phase II wesentlich daran beteiligt sind, Glutathion an verschiedenen Klassen von Toxinen einschließlich Schwermetallen zu binden
  • Hilft, oxidierende freie Radikale abzufangen, die von den Cytochrom P-450-Enzymen während der Phase-I-Entgiftung gebildet werden
  • Erhält durch das normalerweise hohe Verhältnis von GSH/GSSG das richtige Redoxpotential innerhalb der Zelle, das als grundlegender chemischer Parameter viele Reaktionen innerhalb der Zelle steuert, insbesondere in den Mitochondrien
  • Speichert und transportiert das Cystein überall im Körper
  • Reguliert den Zellzyklus
  • Ist an der DNA-Synthese und der Genexpression beteiligt
  • Wirkt bei der Produktion der Gallenflüssigkeit mit
  • Schützt die Zellen der Schilddrüse vor Wasserstoffperoxid, das diese bei der Synthese der Schilddrüsenhormone bilden
Siehe auch: www.glutathion.de, Wikipedia, Posterpräsentation von 2004: [6].

Der Methylierungszyklus
  • Liefert für eine große Zahl von Reaktionen in der Zelle die Methylgruppen (CH3)
  • Balanciert den Bedarf an Methylgruppen mit dem Bedarf an Glutathion aus, um den oxidativen Stress zu kontrollieren
  • Balanciert den Bedarf an schwefelhaltigen Substanzen wie Cystein, Taurin und Sulfat, die weitere wichtige Aufgaben erfüllen
  • Koordiniert über seine Verbindung mit dem Folatzyklus die Bereitstellung von Methylgruppen bei der Produktion neuer DNA
Siehe auch Posterpräsentation von 2007: [1].

Ätiologie des CFS/ME gemäß der GDMCB-Hypothese

Für "sporadische Fälle":
  • eine entsprechende genetische Prädisposition
  • eine hinreichend intensive und lang andauernde Kombination verschiedener körperlicher (extremes Übertraining, körperliche Traumata, Operationen), chemischer (Exposition gegenüber Toxinen wie Organophosphaten, organischen Lösemitteln, Schwermetallen), biologischer (Infektionen, Impfungen, Bluttransfusionen, Insektenstiche, allergische Reaktionen, Nahrungs- oder Schlafmangel) oder psychologisch/emotionaler (Lebensereignisse wie andauernde Schwierigkeiten, Zwangslagen, Probleme in der Kindheit) Stressoren, die den Bedarf an Glutathion erhöhen
Genetische Polymorphismen von Enzymen und anderen Proteinen, die bei CFS/ME gehäuft auftreten, sind noch nicht vollständig erforscht. Berichtet wurde kürzlich über
  • zwei Polymorphismen im Immunsystem
  • zwei Polymorphismen im Neurotransmittersystem
  • vier Polymorphismen in der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA-Achse)
Siehe Überblicksartikel von Smith et al.: [8].

Detaillierte Darstellung der Stressoren siehe Posterpräsentation von 2004 [6].

Bei „epidemischen Fällen“ (Clusterausbrüchen) sei der genetische Faktor (...) möglicherweise weniger wichtig, während ein biologischer Stressor (z.B. ein Virus) möglicherweise von größerem Gewicht sei.

Pathogenese des CFS/ME gemäß der GDMCB-Hypothese

Stressor
--> Erhöhung der Cortisolausschüttung (mit späterem Abfallen, wenn die HPA-Achse durch den Glutathionmangel abgestumpft wird) und des Adrenalins und meist Senkung des intrazellulären reduzierten Glutathions
--> Oxidativer Stress
--> Oxidation des Cobalt-Ions im Methylcobalamin, das Cofaktor der Methioninsynthase ist, dadurch Hemmung der Aktivität dieses Enzyms
--> Ansammlung von Toxinen und Beseitigung der Schutzwirkung von Vitamin B12 (durch Bildung von Glutathionylcobalamin)
--> Reaktion der angesammelten Toxine mit Methylcobalamin, dadurch Verminderung der Verfügbarkeit
--> Chronische, partielle Blockierung der Methioninsynthase
--> Partielle Blockierung des Methylierungszyklus’ und Folatzyklus’
--> Verschiebung des Verhältnisses von Cystein und Cystin (der oxidierten Form des Cysteins) in Richtung Cystin durch oxidativen Stress
--> Geringere Verfügbarkeit des Cysteins, das begrenzender Faktor für die Glutathionsynthese ist
--> Chronischer Mangel an intrazellulärem reduzierten Glutathion

Eine ähnliche Hypothese wurde von R.C. Deth et al. [9] für Autismus aufgestellt und bereits (siehe oben) von S. Jill James et al. angeregt.

Einzelheiten dazu in der Posterpräsentation von 2007: [1]

Aspekte der Pathophysiologie und Symptomatologie des CFS/ME, die durch die GD-MCB-Hypothese erklärt werden können

Der Glutathionmangel kann erklären:
  • Den oxidativen Stress
  • Die Ansammlung von Toxinen
  • Die herabgesetzte zytotoxische Aktivität der natürlichen Killerzellen
  • Teilweise des Versagen der zellvermittelten Immunität, die zu persistierender Aktivierung des Immunsystems führt
  • Die persistierende Erhöhung der RNase-L und die Spaltung der Rnase-L in eine unkontrollierte Form mit niedrigerem Molekulargewicht
  • Die Mitochondriendysfunktion, die zur Erschöpfung der Skelettmuskulatur führt
  • Die diastolischen Dysfunktionen
  • Die niedrige Herzförderleistung
  • Die hohe Prävalenz von Hashimoto-Syndrom und dem (normalerweise leichten) zentralen Diabetes insipidus, der zu einem hohen Tagesvolumen des Urins und ständigem Durst führt
  • Die abgestumpfte Funktion der HPA-Achse
  • Teilweise die Reaktivierung latenter viraler und intrazellulärer bakterieller Infektionen
Einzelheiten dazu in der Posterpräsentation von der IACFS/ME-Konferenz 2004 [6]

Die Blockierung der Methylierungs- und Folatzyklen erklären u.a.:
  • Die Unfähigkeit zur Vermehrung von T-Zellen nach einer Stimulation durch Mitogene
  • Die Probleme im Zusammenhang mit Neurotransmittern
  • Das abnorme Verhältnis von Cholin und Creatin im Gehirn
  • Den Carnitinmangel
  • Die übermäßige Expression von bestimmten Genen
  • Die Unfähigkeit zur Reparatur des Myelins, die möglicherweise zu der beobachteten langsamen Geschwindigkeit von Verarbeitungsprozessen im Gehirn führt
Einzelheiten in der Posterpräsentation anlässlich der IACFS/ME-Konferenz in 2007: [1]

Überprüfung durch Laborwerte
Z.B. durch die Methylierungspalette von Vitamin Diagnostics, Inc. [11] (reduziertes und oxidiertes Glutathion, SAMe, SAdenosylhomocystein, Adenosin, verschiedene Folatmetaboliten).

Blockierung des Methylierungszyklusses
  • Niedriges Verhältnis SAMe / S-Adenosylhomocystein
  • oder niedrige SAMe
  • Indirekter Nachweis über organische Säuren im Urin: gleichzeitig erhöhtes Methylmalonat und Formiminoglutamat
Glutathionmangel
  • Niedriges Verhältnis von reduziertem oxidierten Glutathion
  • oder niedriges reduziertes Glutathion
  • Indirekter Nachweis über organische Säuren im Urin: niedriges Pyroglutamat in Kombination bei hohem Verhältnis von Citrat zu Alpha-Ketoglutarat

Schlussfolgerungen für die Behandlung

Hauptziel: Normalisierung der Methioninsynthase-Aktivität.

Benötigte Reaktionspartner:
  • Homocystein: wahrscheinlich meist ausreichend vorhanden
  • 5-Methyltetrahydrofolat (5-MTHF): wohl oftmals im Mangel *), existiert als Nahrungsergänzungsmittel
  • Methylcobalamin (als Coenzym): wohl ebenfalls oftmals im Mangel *), existiert ebenfalls als Nahrungsergänzungsmittel; wegen der möglichen Methylierung (und in der Folge größerer Blut-Hirn-Schranken-Gängigkeit) anorganischen Quecksilbers, mit dem viele CFS/ME-Patienten hoch belastet sind, rät RvK allerdings eher zu Hydroxocobalamin; für die intrazelluläre Umwandlung in Methylcobalamin wird dann SAMe benötigt, dessen Spiegel durch die Einnahme von Betain erhöht werden kann
*) Möglicherweise u.a. aufgrund genetischer Polymorphismen der Gene, auf denen die Enzyme codiert sind, die die Nahrungsformen in die biochemisch aktivierten Formen verwandeln

Weiteres Behandlungsziel: Unterstützung des blockierten Folatstoffwechsels. Hier wird die Einnahme von Folinsäure empfohlen.

Darüber hinaus: Allgemeine Unterstützung der Nährstoffversorgung, des antioxidativen Systems und des Schwefelstoffwechsels.

Mögliche Nebenwirkungen
Wegen der eingeschränkten Funktion der zellvermittelten Immunantwort und des Entgiftungssystems während der Zeit, in der der Patient an CFS litt, (beide hängen von den partiell blockierten biochemischen Prozessen ab) ist zu erwarten, dass Toxine und Infektionen angereichert wurden. Nach Wiederherstellung der Methioninsynthase-Aktivität, ist damit zu rechnen, dass diese durch das Entgiftungs- und Immunsystem wieder bekämpft werden. Dabei kann es zu Entgiftungssymptomen kommen.

Behandlungspläne
Behandlungsplan nach Richard Van Konynenburg hier: phoenix-cfs.org/GSHMethylTrtPlanJuly07.htm (Link ist nicht mehr erreichbar)

Auch Dr. Sarah Myhill hat einen ausführlichen Behandlungsplan nach der Hypothese von Richard Van Konynenburg veröffentlicht: CFS - The Methylation Cycle - DoctorMyhill

Dort auch ausführliche Informationen zum Methylierungszyklus nach RvK.

Klinische Studie
Eine Forschungsstudie zu einem Behandlungsprotokoll auf der Basis der GD-MCB-Hypothese und aus Teilen des kompletten Behandlungsprogramms von Amy Yasko (hauptsächlich bei Autismus) [12] wurde derzeit in der Privatpraxis von Neil Nathan, M.D., aus Springfield, Missouri durchgeführt. Ziel war, die Wirksamkeit der Behandlung zur Aufhebung der Blockierung des Methylierungszyklusses im Hinblick auf eine Abschwächung der CFS/ME-Symptome zu ermitteln.

... wir hoffen, dass die Ergebnisse zeigen werden, dass diese Art der Behandlung einer besser kontrollierten Studie wert ist.
(Ich kenne das Ergebnis der Studie nicht, Anm. Kate, die Ergebnisse wurden - wenn ich es richtig verstanden habe - bei der IACFS/ME-Konferenz im März 2009 in Reno, Nevada, vorgestellt.)

Literatur
  1. Van Konynenburg, R.A., “Glutathione Depletion—Methylation Cycle Block, A Hypothesis for the Pathogenesis of Chronic Fatigue Syndrome,” poster paper, 8th Intl. IACFS Conf. on CFS, Fibromyalgia, and Other Related Illnesses, Fort Lauderdale, FL, January 10-14, 2007. phoenix-cfs.org/GSHMethylationVanKonynenburg.htm (Link ist nicht mehr erreichbar)
  2. Cheney, P.R., “Evidence of glutathione deficiency in chronic fatigue syndrome,” American Biologics 11th International Symposium (1999), Vienna, Austria, Tape no. 07-199, available from Professional Audio Recording, P.O. Box 7455, LaVerne, CA 91750 (phone 1-800-227-4473).
  3. Cheney, P.R., “Chronic fatigue syndrome,” lecture presented to the CFIDS Support Group of Dallas-Fort Worth, Euless, TX, on May 15, 1999. Video tape available from Carol Sieverling, 513 Janann St., Euless, TX 76039.
  4. Salvato, P., CFIDS patients improve with glutathione injections, CFIDS Chronicle (Jan/Feb 1998).
  5. Enlander, D., personal communication, 2007.
  6. Van Konynenburg, R.A., “Is Glutathione Depletion an Important Part of the Pathogenesis of Chronic Fatigue Syndrome?” poster paper, AACFS 7th Intl. Conf., Madison, WI, October 8-10, 2004. phoenix-cfs.org/GluAACFS04.htm (Link ist nicht mehr erreichbar)
  7. James, S.J., Cutler, P., Melnyk, S., Jernigan, S., Janak, L., Gaylor, D.W., and Neubrander, J.A., Metabolic biomarkers of increased oxidative stress and impaired methylation capacity in children with autism, Clin. Nutrit. 2004; 80:1611-1617
  8. Smith, A.K., Dimulescu, I., Falkenberg, Narasimhan, S., Heim, C., Vernon, S.D., Rajeevan, M.S., Genetic evaluation of the serotonergic system in chronic fatigue syndrome, Psychoneuroendocrinology 2008; 33: 188-197.
  9. Deth, R., Muratore, C., Benzecry, J., Power-Charnitsky, V-A., Waly, M., How environmental and genetic factors combine to cause autism: A redox/methylation hypothesis, NeuroToxicology 2008; 29:190-201.
  10. James, S.J., Melnyk, S., Jernigan, S., Cleves, M.A., Halsted, C.H., Wong, D.H., Cutler, P., Bock, K., Boris, M., Bradstreet, J.J., Baker, S.M., and Gaylor, D.W., Metabolic endophenotype and related genotypes are associated with oxidative stress in children with autism, Amer. J. Med. Genetics Part B (Neuropsychiatric Genetics) 2006; 141V: 947-956.
  11. Vitamin Diagnostics, Inc., Rt. 35 & Industrial Drive, Cliffwood Beach, NJ 07735 (phone: 732- 583-7773).
  12. Yasko, A. and Gordon, G., The Puzzle of Autism: Putting it All Together, Matrix, Payson,AZ (2006).
 
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Glutathionmangel-Methylierungszyklusblockierungs-Hypothese (C

Hallo zusammen,

heute dazu nur noch kurz:

Der Artikel ist nicht auf dem neuesten Stand, es war aber erstmal nur mein Ziel, die grundlegenden Ideen des Behandlungskonzeptes zusammen zu fassen.

Gruß
Kate
 
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Glutathionmangel-Methylierungszyklusblockierungs-Hypothese (C

Hallo Kate :)

Ein ganz großes Dankeschön von mir für die viele Mühe, die Du Dir da wieder einmal gemacht hast. Ich bin immer wieder voller Bewunderung dafür, wie sehr Du Dich hier engagierst. Danke!
Dein Beitrag enthält ja so viele Informationen, dass man das erst einmal "verdauen" muss. Dass Du diesen langen Text gerade jetzt geschrieben hast, hat mich auch etwas erstaunt, weil ich dachte, dass Du Dich gegenwärtig gedanklich vor allem mit der Hartnup-Krankheit beschäftigst. Im Multitasking bist Du anscheinend also auch ziemlich gut. :rolleyes: Hast Du denn vor, diagnostisch oder therapeutisch etwas in der Richtung zu unternehmen, die in Deinem Beitrag angesprochen wird?

Gruß :wave:
Till
 
Glutathionmangel-Methylierungszyklusblockierungs-Hypothese (C

Hallo Till :)

Ein ganz großes Dankeschön von mir ...
Ein Dankeschön von mir zurück für Dein Feedback.

Dein Beitrag enthält ja so viele Informationen, dass man das erst einmal "verdauen" muss.
Ja, das geht mir genauso. Zumal ich die biochemischen Details nicht wirklich verstehe. Die Folien habe ich mir allerdings noch nicht angesehen, komplexe Zusammenhänge (mit Wechselwirkungen) lassen sich ja oft so besser veranschaulichen. Und Tigas Thread wollte ich noch lesen...

Dass Du diesen langen Text gerade jetzt geschrieben hast, hat mich auch etwas erstaunt, weil ich dachte, dass Du Dich gegenwärtig gedanklich vor allem mit der Hartnup-Krankheit beschäftigst. Im Multitasking bist Du anscheinend also auch ziemlich gut. :rolleyes:
Es geht so, Till :eek:) Und leider gibt es noch mehr Dinge, mit denen ich mich - vorrangig - beschäftigen muss. Insofern forciere ich auch die Hartnup-Recherche nicht, zumal ich eh schon das mache, was als Behandlung dabei vorgesehen ist. Da liegt übrigens auch ein Problem: Ich vermute, dass ich für eine Laboruntersuchung etliches (evtl. länger) absetzen müsste, das mich über Wasser hält. Und ich kann mir ein Schlappmachen derzeit nicht wirklich leisten, da würde ich Vieles auf's Spiel setzen.

Hast Du denn vor, diagnostisch oder therapeutisch etwas in der Richtung zu unternehmen, die in Deinem Beitrag angesprochen wird?
Zunächst mal ist es so, dass mich dankenswerter Weise ein Bekannter auf diese Spur gebracht hat, der selbst damit auch interessante Dinge erlebt, wenn diese auch noch nicht so überzeugend nachhaltig positiv sind. Ich selbst habe zwar auch eine CFS-Diagnose (von Kuklinski), betrachte diese aber etwas mit Distanz, u.a. da bei mir Vieles anders zu sein scheint als bei anderen.

Was ich schon länger mache, ist, mir aktive Folsäure zuzuführen. Dabei hatte ich aber im Hinterkopf, eine eventuelle Entkopplung der NO-Synthasen aufzuheben (dazu haben wir auch einen Thread, sehr komplex...). Auch dies hat subjektiv keine Umwälzungen bewirkt und auch nicht die drastischen Nebenwirkungen, wie sie von RvK und einigen, die seinem Konzept folgen, beschrieben werden. Aber es scheint mir trotzdem gut zu tun (leicht kräftigende Wirkung).

Nicht zuletzt wollte ich diesen Ansatz hier einfach mal für das Forum darstellen, zumal Tiga damit recht erfolgreich zu sein scheint.

Gruß :wave:
Kate
 
Glutathionmangel-Methylierungszyklusblockierungs-Hypothese (C

Hallo zusammen,

ich habe soeben festgestellt, dass einige Links (z.B. zu Posterpräsentationen) des Orginalartikels leider nicht mehr funktionieren.

Gruß
Kate
 
dieser hochinteressante thread von kate hier ist zwar schon älter , aber ich finde,dass die infos nichts an aktualität verloren haben .

und nun habe ich diesen rvk gegoogelt und gesehen, dass man wohl im forum phoenixrisingcfs einiges von ihm wiederfinden kann, beginnend mit diesem text hier im link : https://phoenixrising.me/treatment/methylation-glutathione/ leider bin ich heute abend zu müde, kann mir nichtmal diesen titel des treatments merken . aber ich denke, dass auf phoenixrisingcfs einige von den treatment-infos von rvk noch zu finden sind , ist zum einen sehr hilfreich und zum andern auch wertvoll dafür, dass diese infos nicht verloren gehen .

vielleicht findet sich auf lange sicht auch der eine oder die andere, die dieses treatment für sich getestet haben und erfahrungen berichten können .
 
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