00:00:02 Es gibt jetzt ein starkes Argument in der gesamten Forschung, dass Mitochondrien möglicherweise ein Ziel der Krankheit sind. Aber das, was ich betonen möchte, ist, dass selbst wenn es nicht Teil der Biologie der Krankheit ist, man durch die gezielte Ansprache der Mitochondrien deren Funktion steigern kann, um den degenerativen Prozess zu überwinden. Und ich denke, das sehen wir mit unserem speziellen Medikament. [Musik]
00:00:36 Hallo zusammen, ich bin Dr. David PRM. Willkommen zurück bei Empower Neurologists. In diesem Programm verbringen wir viel Zeit damit, über Dinge zu sprechen, die mit dem Gehirn und dem Rückenmark zu tun haben. Das Gehirn und das Rückenmark sind Teil dessen, was wir als zentrales Nervensystem bezeichnen. Wir verbringen nicht so viel Zeit damit, über das andere Nervensystem, das periphere Nervensystem, zu sprechen. Das bedeutet die Nerven, die vom Gehirn und vom Rückenmark ausgehen und ebenfalls Probleme haben können. Es gibt eine Erkrankung namens periphere Neuropathie, die ziemlich häufig vorkommt.
00:01:07 Eine weit verbreitete Erkrankung wird geschätzt, dass hier in Amerika etwa 20 Millionen Menschen an Problemen im Zusammenhang mit peripheren Nerven oder peripherer Neuropathie leiden. Eine große Anzahl dieser Menschen sind Diabetiker. Sie haben wahrscheinlich von diabetischer Neuropathie gehört, die bei mehr als 50 % der Diabetiker irgendwann in ihrem Leben auftritt. Andere Ursachen für Schäden an den peripheren Nerven sind Dinge wie Chemotherapie; bis zu einem Drittel der Chemotherapie-Patienten wird betroffen sein.
00:01:38 Schäden an ihren Nerven können dazu führen, dass sie das Gefühl verlieren oder Schmerzen haben. Dies tritt sicherlich häufiger bei bestimmten Arten von Chemotherapie auf, wie zum Beispiel bei platinbasierten Chemotherapien. Darüber hinaus können verschiedene Arten von Medikamentenbehandlungen, wie beispielsweise die Behandlung von HIV, Schäden an den Nerven verursachen. Etwa ein Viertel aller peripheren Neuropathien sind idiopathisch, was bedeutet, dass wir keine sofort verfügbare Erklärung dafür haben, was diese periphere Neuropathie verursacht.
00:02:10 Wir haben heute Gäste, die einen interessanten Ansatz zur Behandlung der Schäden an den Nerven entwickelt haben, die anscheinend auftreten, wobei sie sich nicht primär auf Dinge wie Schmerzverlust und Empfindung oder die Dysfunktion des autonomen Nervensystems konzentrieren, sondern tatsächlich darauf, was einen guten Nerv schlecht macht. Sie haben den Verlust des Nachwachsens von Nervengewebe als einen Faktor identifiziert und zusätzlich Probleme mit, ratet mal, was.
00:02:41 Die Mitochondrien sind ein weiteres Mechanismus, und sie haben eine wirklich faszinierende Behandlung identifiziert, die zuerst ihre Wirksamkeit im Labor nachgewiesen hat und jetzt an Menschen getestet wird. Das ist wirklich sehr, sehr aufregend und bringt einige unglaubliche Ergebnisse. Lassen Sie mich Ihnen von unserem heutigen Gast erzählen: Dr. Paul Fero hat seinen PhD in Biochemie im Fachbereich Biochemie an der Universität Sheffield erworben. Danach führte er...
00:03:12 Postdoktorale Forschung an der Colorado State University, King's College in London und als Welcome Trust Postdoktorand am St. Bartholomew's Medical College. Anschließend arbeitete er als Tenured Lecturer an der School of Biological Sciences an der University of Manchester. 2004 zog er nach Winnipeg und gründete eine Forschungsgruppe für Neurowissenschaften am St. Boniface Hospital Research Center und hat eine Tenured Professur im Department of Pharmacology.
00:03:43 Therapeutics an der Universität von Manitoba, wo seine Forschung in der Zellbiologie zugrunde liegender neurodegenerativer Störungen des peripheren Nervensystems liegt, mit einem Fokus auf die Auswirkungen von Diabetes. Ein Biotechnologie-Startup namens Wind Sandor, über das wir heute sprechen werden, wurde gegründet und leitet Phase-2-Studien zu diabetischer Neuropathie und chemotherapieinduzierter peripherer Neuropathie. Unser anderer Gast ist Dr. Nigel A.
00:04:17 Er erwarb sowohl seinen Bachelor of Science in Zoologie als auch einen Doktortitel in Physiologie und Pharmakologie an der Universität Nottingham in England. Nach seiner postdoktoralen Forschung im Fachbereich Pharmakologie am St. Bartholomew's Hospital in London und im Fachbereich Anästhesie an der University of California San Diego wurde er 1993 in die Fakultät des Fachbereichs Pathologie an der UC San Diego berufen. Er begann zunächst mit der Untersuchung von Nervenschäden, die durch Diabetes verursacht wurden.
00:04:50 Ein Student mit einem weitgehend erfolglosen, aber dennoch unterhaltsamen und informativen Versuch, diabetische Hühner im Labor des angesehenen Ornithologen Professor David Tomlinson zu erzeugen, hat seine Arbeit in der Biotechnologie fortgesetzt und ist auch Gründungsmitglied von Wind Sandor und einer gemeinnützigen Organisation namens Diabetes Research Connection. Ich bin sehr aufgeregt, heute unsere beiden Gäste zu begrüßen, um mehr darüber zu erfahren.
00:05:22 Neuropathie und ihren aufregenden Durchbruch in der Behandlung. Herzlich willkommen, meine Herren, zu dem Programm. Es ist großartig, Sie heute hier zu haben. Vielen Dank, dass Sie uns eingeladen haben. Ja, vielen Dank. Ich möchte, wie ich in der Einleitung erwähnt habe, damit beginnen, dass so viel Interesse im Bereich der Neurologie auf Probleme im Zusammenhang mit dem Gehirn und dem Rückenmark, dem zentralen Nervensystem, gerichtet ist, und doch scheint so wenig Aufmerksamkeit dem peripheren Nervensystem, also den peripheren Nerven, geschenkt zu werden. Dabei ist es ein wirklich großes Problem und für einige...
00:05:54 Grad würde ich sagen, nicht anerkannt, also lass uns zuerst über den Umfang des Problems sprechen. Nigel, vielleicht kannst du ein bisschen aufmachen und uns ein Gefühl dafür geben, wie groß dieses Problem wirklich ist. Ja, du hast recht, David, das ist ein riesiges Problem. Die weltweite Inzidenz ist schwer zu schätzen, aber es gibt Schätzungen von 25.500 Millionen Menschen in den USA.
00:06:25 Ungefähr 30 Millionen Menschen leiden unter irgendeiner Form von peripherer Neuropathie. Ich denke, das kommt vielleicht daher, dass es nicht ausreichend erforscht wird, da es normalerweise eine Begleiterkrankung zu einer anderen Krankheit ist, die sie verursacht. Die häufigsten Ursachen für Neuropathie in den USA sind an erster Stelle Diabetes, dann auch Dinge wie Chemotherapie, Lepra, obwohl das in den USA nicht sehr verbreitet ist, und HIV ist ein weiterer großer Faktor.
00:06:59 In den USA gibt es sehr ausgeprägte Krankheiten, und es gibt viel Werbung über Diabetes in der Welt im Moment, mit einem großen Interesse daran, es zu verhindern und zu heilen. Neuropathie wird einfach als ein weiteres Problem angesehen, das mit Diabetes verbunden ist, ebenso wie HIV und andere. Seit ich in diesem Bereich arbeite, wird es als eine Art Zusatzkrankheit betrachtet, und das Hauptinteresse gilt der Behandlung der primären Krankheit, während alles andere nachrangig ist.
00:07:31 Es wird sich von selbst regeln, was natürlich nicht gut für die Patienten ist, denn die Patienten, die unter Neuropathie aufgrund dieser Krankheiten leiden, sind enorm in ihrem täglichen Leben betroffen und sie können und wollen nicht darauf warten, dass die gesamte Krankheit behoben wird. Lassen Sie mich ein paar interessante Dinge kommentieren: Als ich vor sehr langer Zeit meine Neurologie-Prüfungen abgelegt habe, war eine der Fragen, was die häufigste Ursache für periphere Neuropathie in der Welt ist, und zu diesem Zeitpunkt war es tatsächlich...
00:08:04 Lepra, ich denke, andere Dinge könnten das in Bezug auf die Nummer-eins-Position verdrängt haben, aber lassen Sie uns einfach über diabetische Neuropathie sprechen, die bei etwa 50 % oder mehr der Diabetiker irgendwann in ihrem diabetischen Leben auftreten wird. Wenn Sie den Blutzucker unter Kontrolle bringen, können wir annehmen, dass sich die periphere Neuropathie auf wundersame Weise verbessern wird? Das war tatsächlich immer eine Hoffnung, vermute ich, eine zugrunde liegende Hoffnung.
00:08:35 Hypoglykämie, alles andere folgt. Wir haben in den letzten 20 Jahren oder so gesehen, dass der große Vorteil bei der Kontrolle der Glykämie darin liegt, dass man Zugang zu Insulinpumpen und all der modernen Technologie hat, was jedoch nicht viele Menschen haben. Daher bleibt es für viele Menschen ein fernes Ziel, eine gute glykämische Kontrolle zu erreichen. Es wurde jedoch immer empfohlen. Wir wissen, dass in den letzten 20 bis 30 Jahren in den USA die Rate der...
00:09:06 Der Fortschritt der Neuropathie wurde verlangsamt, was zumindest teilweise auf eine verbesserte glykämische Kontrolle zurückgeführt wird, aber es lässt sich nicht beseitigen. Es scheint Faktoren außerhalb von hohem Blutzucker in der diabetischen Biologie zu geben, die ebenfalls Neuropathie verursachen oder zur Neuropathie beitragen. Während Hypoglykämie oft als der dominante Faktor angesehen wurde, ist sie nicht der einzige Faktor.
00:09:39 Ein reiner Fokus darauf, den Blutzucker wieder auf ein normales Niveau zu bringen, wird wahrscheinlich nicht ausreichen. Ja, und ich möchte da noch etwas hinzufügen, David. Ich bin hier in Manitoba, wo wir eine große indigene Bevölkerung haben, und Nigels Punkt über den Zugang zur Gesundheitsversorgung ist sehr gültig, denn sie leben im Nirgendwo und erhalten keine angemessene Betreuung in Bezug auf die Aufrechterhaltung von Hypoglykämie. So ist Diabetes und seine Komplikationen in diesen speziellen Bevölkerungsgruppen erschreckend, und ich bin mir sicher, dass es...
00:10:11 Das Gleiche gilt für Teile der USA mit den Puma-Indianern und solchen Dingen, wissen Sie, und ich denke, um fair zu sein, während neue Ansätze entwickelt werden, dass viele Leute ihre Blutzuckerwerte nicht so aggressiv im Griff haben, wie sie sollten. Die Mentalität hier scheint immer noch zu sein, dass wir Ihren Nüchternblutzucker ein- oder zweimal im Jahr überprüfen und alle 3 Monate Ihr A1C messen und die Anpassungen und Ihre Medikamente darauf basierend vornehmen, aber es gibt viel, das getan wird.
00:10:43 In diesen Tagen wird viel über die Fläche unter der Kurve geschrieben, wie sie sich auf den Blutzucker und die Blutzuckerregulation sowie die Variabilität dieses Blutzuckers bezieht. Außerdem habe ich letzte Nacht in der Zeitschrift Neurologie eine interessante Studie gelesen, die über das Risiko von Demenz aufgrund der Variabilität des Blutzuckers von einem Arztbesuch zum nächsten sprach. Es ist also nicht so, dass jeder einfach einen kontinuierlichen Glukosemonitor bekommen kann, um den Blutzucker wirklich zu kontrollieren. Ich denke, der Punkt ist gut nachvollziehbar, dass es pathologische Veränderungen in den peripheren Nerven gibt, die über die bloße Regulierung hinausgehen.
00:11:16 Die Hypoglykämie, die es gibt, freie Radikale, Medienstress, dass es erhöhte Werte der Glykation von Proteinen und Fetten gibt, erhöhte Werte von Entzündungsmarkern, von denen wir wissen, dass sie letztendlich ein Umfeld schaffen, das schädlich für den peripheren Nerv ist. Also, in Bezug auf Diabetes, mein Gott, man könnte denken, Prävention wäre der richtige Weg, denn das betrifft ja Prädiabetes oder Diabetes, 86 Millionen Amerikaner zurzeit. Ich kann mir nur vorstellen, wie das weltweit aussieht.
00:11:47 Ich erwähnte die Chemotherapie, denn ich denke, wir haben periphere Neuropathie bei bis zu einem Drittel der Chemotherapie-Patienten gesehen, und was kann getan werden, um vielleicht die Entwicklung peripherer Neuropathie bei diesen Chemotherapie-Patienten zu minimieren? Nun, ich werde zuerst dazu sprechen und dann wird Paul mich korrigieren. Wir haben hier eine gute Sache am Laufen.
00:12:18 Ich konnte es schon sagen und ich war die meiste Zeit Laurel und Hardy, ja, wir kennen uns jetzt schon seit etwa 30 Jahren, also dürfen wir uns ein bisschen rau behandeln. Du hast erwähnt, dass etwa ein Drittel der Patienten mit Chemotherapie betroffen ist, und das hängt tatsächlich von dem verwendeten Chemotherapeutikum ab. Bei einigen von ihnen wird erwartet, dass 80 oder 90 % der Patienten Neuropathie entwickeln. Im Moment scheint der Behandlungsplan zu sein, dies zu skalieren.
00:12:50 Zurück zur Chemotherapie, die eingesetzt wird, um die Menge des verabreichten Medikaments zu reduzieren, bis ein Gleichgewicht erreicht ist, bei dem der Patient damit umgehen kann. Ich bin kein Kliniker, ich habe einen Doktortitel, aber wir arbeiten ständig mit Kliniken zusammen, und sie erzählen Geschichten von Patienten, die lieber die Chemotherapie abbrechen würden, als die Schmerzen und anderen Empfindungen sowie den Verlust von Empfindungen, die mit der Neuropathie einhergehen, zu ertragen. Das kann wirklich den Behandlungsplan für den Patienten beeinflussen.
00:13:22 Jeder Arzt wird einen spezifischen Plan für diesen Patienten haben, einschließlich eines Dosierungsregimes und einer Dauer der Dosierung, und sie müssen weder die Dosis reduzieren noch die Dauer der Behandlungsregime verkürzen, was natürlich nicht gut für die Behandlung des Krebses ist. Es ist also ein schreckliches Dilemma. Nun, wir haben über die Jahre viele Daten gesehen, dass die gleichzeitige Verabreichung von intravenösem Glutathion in Bezug auf zumindest die platinbasierten Chemotherapie-Mittel ziemlich dramatisch war, was die Anzahl dieser Personen betrifft.
00:13:55 Ähm, wer hatte ein Problem mit peripherer Neuropathie, und ich denke, es sind die pflanzenbasierten Chemotherapien, die tendenziell mehr damit verbunden sind. Aber ich denke, wenn die Technologie, die wir in Richtung immunbasierter Regime für verschiedene Krebsarten sehen, uns dorthin bringt, wo wir hoffen, dass sie uns hinführen wird, dann werden wir in der Lage sein, diese, wenn ich das so sagen darf, primitiveren Ansätze zur Bekämpfung von Krebs durch Chemotherapie aufzugeben. Auch infektiöse Erreger wurden damit in Verbindung gebracht, und wo HIV...
00:14:26 Wie steht die HIV-Behandlung, die heutzutage so bemerkenswert erscheint, im Zusammenhang mit der Anwesenheit von Pery oder der Prävalenz? Nun, mein Verständnis ist, dass es in Studien zur HIV-Neuropathie mittlerweile das Gefühl gibt, dass sowohl die zugrunde liegende Infektion zu Neuropathie führen kann, als auch dass einige der therapeutischen Mittel, die verwendet werden und bemerkenswert sind, ebenfalls eine Rolle spielen.
00:14:57 Was sie erreicht haben, um Menschen am Leben und relativ gesund zu halten, verursacht auch die Neuropathie, sodass wir in diesem Bereich weniger gearbeitet haben als bei Diabetes, das unser Hauptfokus war, weil es die größten Zahlen hat und wo Paul und ich beide unsere Fachkenntnisse haben. In den Studien, die wir durchgeführt haben, und in den Gesprächen, die ich geführt habe, gibt es jedoch Bedenken, sowohl die Krankheit selbst anzugehen als auch...
00:15:29 Es tut mir leid, aber ich kann Ihnen dabei nicht helfen.
00:16:01 Infektion H Paul, dass du ein wenig Informationen darüber zusammengestellt hast, dass es viele Fallstudien gibt, die zeigen, dass Menschen, die Covid hatten, Neuropathie entwickeln, aber ich habe nicht tiefer eingetaucht. Es ist überall verstreut und während du gerade durchgehst, scheinen die Symptome ebenfalls überall zu sein. Ich hatte gerade Covid und ich hatte die schlimmste Covid-Erkrankung, die ich je hatte, und es war hauptsächlich mit dem Magen-Darm-Trakt verbunden. Es gibt also sicherlich Fallstudien.
00:16:32 Mit Menschen, die an Neuropathie leiden, kenne ich die Einzelheiten oder die endgültigen Ergebnisse nicht wirklich, und dann gibt es etwa ein Viertel der Personen, die an peripherer Neuropathie leiden und darunter leiden, und es gibt keine bekannte Ursache, zumindest konnten sie keine identifizieren, wir nennen das idiopathisch. Wer weiß also, was in dieser Situation vor sich geht, aber es wurde gerade die Vorstellung erwähnt, dass mitochondriale Dysfunktion eine Rolle spielen könnte, und lass uns, äh, wer möchte...
00:17:05 Nimm das, klicke einfach einen Moment darauf doppelt, öffne das ein wenig und sprich darüber, warum die peripheren Nerven so abhängig von der Energieproduktion sind und welche Rolle die Mitochondrien oder die Dysfunktion der Mitochondrien in Bezug auf die Manifestationen spielen könnten, die wir sehen. Nun, lass mich das machen, Nigel, denn das ist wirklich der Punkt, an dem ich angefangen habe. Ich bin eine Mitochondrien-Person. Die peripheren Nerven haben einen sehr hohen Energiebedarf, weil viele von ihnen unmyelinisiert sind.
00:17:37 Fasern, was bedeutet, dass die Nervenleitung entlang des gesamten Nervs mit lokaler ATP-Produktion über die gesamte Länge des Nervs erfolgen muss, im Gegensatz zu einem myelinisierten Nerv, bei dem die Energieproduktion hauptsächlich an den Knoten erfolgt. Diese kleinen Fasern sind voller Mitochondrien, und es wurde in einer Reihe von peripheren Neuropathien, insbesondere bei chemotherapiebedingter Neuropathie und ich denke HIV, gezeigt, dass es bei Menschen so ist.
00:18:08 Muster für mitochondriale Anomalien und das Gleiche gilt für Diabetes. Vor vielen Jahren begannen wir, die Auswirkungen von Diabetes auf die mitochondriale Funktion zu untersuchen, und es scheint, dass die Zelle ihre bioenergetischen Prozesse ändert. Ihr Stoffwechsel wird durch den ganzen Zucker, der in das Neuron gelangt, beeinflusst, und als Ergebnis wird sie stärker auf die Glykolyse angewiesen, sodass sie tatsächlich umschaltet.
00:18:39 Von seinen Mitochondrien ist es fast wie ein eingebautes System, und was das in Bezug auf Neuronen bedeutet, insbesondere die Nervenenden, die sehr hohe Energieanforderungen haben, sieht man tatsächlich einen Verlust von Mitochondrien. Es wurde sowohl in menschlichem Gewebe als auch in Tierversuchen gezeigt, und wir haben mit einer Reihe von verschiedenen Medikamenten oder Wachstumsfaktoren gezeigt, dass man durch die Steigerung der mitochondrialen Funktion den Nervenschaden überwinden kann, und das hat wirklich zu unserem...
00:19:11 Arbeiten Sie mit diesen Medikamenten, und wir können später ausführlicher darüber sprechen, wenn Sie möchten. Aber es gibt jetzt ein starkes Argument in der gesamten Fachwelt, dass Mitochondrien möglicherweise ein Ziel der Krankheit sind. Das, was ich betonen möchte, ist, dass selbst wenn sie nicht Teil der Biologie der Krankheit sind, Sie den degenerativen Prozess überwinden können, wenn Sie die Mitochondrien anvisieren, um ihre Funktion zu steigern. Und ich denke, das sehen wir mit unserem speziellen Medikament, nun ja, als Neurologe.
00:19:45 Ich werde ständig in Bezug auf Werbung usw. angesprochen, um verschiedene Arten von Neuropathien zu behandeln, hauptsächlich schmerzhafte Neuropathien, wie zum Beispiel diabetische Neuropathie, indem entweder Antikonvulsiva oder verschiedene topische Präparate wie Gabapentin oder Lidocain verwendet werden, um den Schmerz zu lindern. Aber es scheint mir, als würden diese Ansätze den Rauch bekämpfen, während sie das Feuer ignorieren, dass mit den Nerven etwas nicht stimmt.
00:20:16 Völlig vernachlässigt zu werden, wenn es darum geht, einem Patienten eine Therapie anzubieten, die das zugrunde liegende Problem ansprechen würde. Liege ich falsch in der Annahme oder in dieser Wahrnehmung, dass die gezielte Behandlung von Neuropathie in der pharmazeutischen Entwicklung nicht wirklich von Interesse war? Wenn dem so ist, warum wäre das so? Nun, lassen Sie mich damit anfangen, dass es in den letzten 40 Jahren tatsächlich Schwankungen gegeben hat.
00:20:50 Die erste Arbeit zur diabetischen Neuropathie, die sich mit der Biologie und den Therapeutika beschäftigte, kam in den späten 60er und 70er Jahren, insbesondere in den frühen 70er Jahren. Das große Ziel war ein Enzym namens Aldose-Reduktase, und Inhibitoren dieser Aldose-Reduktase wurden von den 70er Jahren bis in die 2000er Jahre als potenzielle Therapeutika entwickelt. An diesem Punkt begann ich, mich mit der diabetischen Neuropathie zu beschäftigen, und Paul.
00:21:22 In den späten 80er Jahren drehte sich alles um die Neuropathie, nicht um den Schmerz. Der gesamte Fokus lag auf der Nervendegeneration und der Verhinderung dieser Degeneration sowie dem Versuch, das Nachwachsen zu fördern. Ich begann mit der Untersuchung der diabetischen Neuropathie, weil ich mich für den axonalen Transport interessierte, der ein Mechanismus zur Versorgung der Nerven und zur Förderung des Wachstums ist. Das entwickelte sich in den späten 90er Jahren weiter.
00:21:53 Schätzen Sie grob, dass es in den 80er und 90er Jahren viele gescheiterte klinische Studien gab. Großangelegte Pharma-Studien scheiterten in Phase 2 oder Phase 3 aus vielen verschiedenen Gründen. Rückblickend wissen wir das. Es gab also eine Art Stillstand, und alles war ein bisschen festgefahren. Dann verlagerte sich der Schwerpunkt Ende der 90er Jahre, Anfang der 2000er Jahre auf Schmerz.
00:22:24 Wissenschaftliche Gemeinschaft, ich denke, dass Sie wissen, dass der Schmerz immer da war. Er betrifft etwa ein Drittel bis die Hälfte der Patienten mit Neuropathie. Wir sollten klarstellen, dass diabetische Neuropathie wirklich als Degeneration und Schädigung der Nerven definiert ist. Schmerzliche diabetische Neuropathie oder schmerzhafte Neuropathie ist eines der Symptome der diabetischen Neuropathie, und nicht alle, die an diabetischer Neuropathie leiden, haben Schmerzen; es sind etwa ein Drittel bis die Hälfte.
00:22:57 Es gab dann diese Verschiebung, bei der alle ein wenig darin feststeckten, zu studieren, was die Degeneration verursachte. Es gab eine Bewegung hin zu: Nun gut, lassen Sie uns den Schmerz betrachten, und ich denke, sehr allgemein wurde das durch den Anstieg von Gabapentin und Gabapentinoiden vorangetrieben, deren Entdeckung in anderen Bereichen und die Erkenntnis, dass sie auf multiple Schmerzarten anwendbar waren, einschließlich bei einigen Patienten mit Diabetes. Daher sahen wir ab den 2000er Jahren eine Art Verschiebung in der akademischen Welt.
00:23:29 Forschung und pharmazeutisches Interesse an der Behandlung von Schmerzen, weil das vielleicht als ein etwas lösbares Problem angesehen wurde als die Neuropathie, da die Menschen seit 20 Jahren an der Neuropathie arbeiten und es nicht gelöst haben. Eine weitere Sache, die wir hatten, und ich denke, das ist eine wichtige Überlegung für alle, Akademiker, Industrie und alle Beteiligten, ist, dass es einen Weg auf den Markt gab. Gabapentin wurde genehmigt.
00:24:02 Pravin wurde genehmigt, der Sohn von Gaba Pentin wurde genehmigt zur Behandlung von diabetischer Neuropathie, und plötzlich gab es einen Weg, dem man folgen konnte: dies tun, das tun, jenes tun, diese Dinge erreichen bei der FDA. Die FDA weiß, was sie von Ihnen möchte, und Sie werden eine Genehmigung erhalten. Sobald es also einen Weg auf den Markt gibt, ist es nur eine Frage des Folgens, denn es wurde noch nie etwas genehmigt, um diabetische Neuropathie und die degenerative Nervenzerstörung zu behandeln.
00:24:34 Verlust, um es gibt keine Wurzel, es gibt keinen gut beschrittenen Weg, wo die FDA einfach sagen kann, mach dies, mach das, und du bekommst die Genehmigung. Die Ziele, auf die du abzielen sollst, um die Wirksamkeit zu zeigen, ändern sich im Laufe der Jahre, und es ist eine viel schwierigere Landschaft, die man betreten muss. Das ist mein Überblick. Interessant sind die frühen Versuche mit Aldosereduktase-Inhibitoren, und ich denke, unsere Zuschauer sind möglicherweise damit vertraut.
00:25:05 Der Begriff Aldosereduktase, über den wir bereits im Zusammenhang mit der Funktion dieses Enzyms gesprochen haben, wandelt im Körper Glukose in Fruktose um. Wir haben diese Diskussion in Bezug auf die schädlichen Auswirkungen dieser Fruktose auf die Leber, insbesondere auf die Fettlebererkrankung, und den nachgelagerten Stoffwechsel von Fruktose zu Harnsäure, den wir ausführlich besprochen haben. Daher ist die Idee, die Aldosereduktase zu hemmen, um Fruktose zu reduzieren, möglicherweise sinnvoll.
00:25:37 Hilfreich in Bezug auf Diabetes sollte dann ein wenig Sinn machen, was den gesamten Mechanismus durch Fructose und seinen Stoffwechsel zu Harnsäure betrifft und wie Harnsäure Stickstoffmonoxid hemmt, was interessanterweise sehr wichtig für die Funktion der Nerven, die vaskuläre Versorgung der Nerven, die Ernährung der Nerven, den Stoffwechsel der Nerven ist und sogar wie Insulin in der Lage ist, Glukose zurück in die Nerven zu transportieren, um diesen Mitochondrien zu ermöglichen, angemessen zu funktionieren. Um also zu dem zu kommen, was Sie...
00:26:09 Während wir dieses Gespräch führen, gibt es in den Vereinigten Staaten kein von der FDA zugelassenes Medikament zur Behandlung der diabetischen Neuropathie, während es Medikamente gibt, die die Symptome behandeln, richtig? Ja, es gibt eine Reihe von zugelassenen Ansätzen, darunter Medikamente und auch medizinische Geräte zur Linderung der Schmerzen, und das war der große Anstoß in den letzten 5 bis 10 Jahren. Um auf das Aldo-Reduktase-Ding zurückzukommen, ich will nicht ins Schwärmen geraten, aber genau dort habe ich angefangen.
00:26:42 Die primäre Beobachtung wurde in den 1950er Jahren von einer Dame namens Ruth van Heinan gemacht, die die Verteilung von Aldo-Reduktase untersuchte und feststellte, dass sie zufällig in allen Organen des Körpers vorhanden war, in denen diabetische Komplikationen auftraten: den Augen, den Nerven, den Blutgefäßen und den Nieren. Diese waren alle die Bereiche mit hoher Expression von Aldo-Reduktase, sodass eine Assoziation bestand.
00:27:15 Sehr früh gemacht, und das war es, was die anfängliche Arbeit in den 60er und 70er Jahren antrieb, um Aldose-Reduktase zu betrachten und zu sehen, was passiert, wenn man sie blockiert. Katarakte sind ein sehr häufiges Merkmal von Diabetes. Grundsätzlich, sehr grob gesagt, gelangt Glukose in die Zellen der Linse, sie schwellen an, weil sie Sorbitol produzieren. Die Umwandlung von Glukose zu Fruktose durch Aldose-Reduktase umfasst das Zwischenprodukt Sorbitol, das sehr...
00:27:46 Starker Osmolyt und so sammelt sich Sorbitol in der Linse an, sie quellen auf, die Linsenfasern platzen und man beginnt, mit diesen Ansammlungen Katarakte zu bekommen. Andere Cas-Inhibitoren sind perfekte Blocker der Kataraktentstehung. Tatsächlich haben sie in den 60er, 70er und 80er Jahren die meisten Dinge bei Tieren geheilt. In allen Tiermodellen haben sie so gut wie alles behoben, aber sie wurden nie in die klinische Anwendung übersetzt.
00:28:17 Fehler, ob das daran liegt, dass die Tiere die Menschen nicht widerspiegeln, was immer ein großes Anliegen ist, oder ob die klinischen Studien nicht angemessen durchgeführt wurden, und wenn wir sie jetzt erneut betrachten würden, wären sie vielleicht ganz anders gestaltet, wurde nie wirklich gelöst. Wenn Sie also diabetische Neuropathie heilen möchten, sind Ratten oder Mäuse in der Tat die geeigneten Versuchstiere.
00:28:49 voreingenommen Ich habe sie lange studiert, wir haben tatsächlich darüber in der Sendung gesprochen. Wenn die Zuschauer mehr darüber erfahren möchten, sollten sie sich die Interviews ansehen, die ich mit Dr. Richard Johnson geführt habe, und die Teile des Interviews, die Sie interessant finden werden, beziehen sich auf das, was als Polyolweg bezeichnet wird. Das ist dieser Weg, den Sie korrekt identifiziert haben, der Sorbitol als Zwischenprodukt auf dem Weg von Glukose zu anderen Zuckern hat, die dann abgebaut werden.
00:29:22 Andere bedrohliche Produkte, über die wir gesprochen haben, sind Harnsäure und die Hemmung von Stickstoffmonoxid. Nun, was wir in dieser einen Studie besprochen haben, war, dass die intrazerebrale oder hirnbezogene Produktion von Fruktose durch Aktivierung des Polyol-Wegs ursprünglich einen Vorteil darstellen könnte, sodass die betreffende Person weniger in ihrer Aktivität eingeschränkt war und eher in der Lage war, Nahrung und Wasser zu finden und der Prädation zu entkommen.
00:29:54 Wissen Sie, wir haben das bis ins kleinste Detail ausgeführt, aber wie Sie sagen, ist es wichtig zu erkennen, dass wir diesen schädlichen Zucker in unserem Körper über den Polyol-Weg erzeugen. Das geschieht, wenn unser Blutzucker erhöht ist. Wir tun dies auch, wenn der Körper dehydriert ist, wie zum Beispiel, wenn das Blut höhere Salzwerte hat. Selbst wenn Sie nicht dehydriert sind, wird der Konsum von überschüssigem Salz und das Anheben Ihres Natriumspiegels von Ihrem Gehirn als Dehydration wahrgenommen, und das aktiviert dies.
00:30:26 Weg, der Polyweg, sodass wir dann Fructose erzeugen, die, wie Sie anmerken, eine Rolle bei der Schädigung der Nerven spielt. Nun, hallo zusammen, Dr. David Promter hier. Wir hoffen, dass Ihnen dieser Inhalt gefällt, und wenn ja, drücken Sie bitte den Like-Button. Und wenn Sie noch kein Abonnent unseres Kanals sind, ziehen Sie bitte in Betracht, dies zu tun. Wir sind wirklich dankbar, Sie als Teil unserer Gemeinschaft zu haben. Lassen Sie uns also direkt zur Präsentation zurückkehren. Sie sind also auf etwas gestoßen, oder das ist nicht fair, Sie haben...
00:30:58 Rigoros untersucht und erforscht und entdeckt, um, äh, Chance begünstigt die Vorbereiteten. M, wie gesagt, Louie Weide H, aber dies ist ein bemerkenswerter Ansatz, der, wage ich zu sagen, universell anwendbar zu peripherer Neuropathie zu sein scheint, aber sich als wirklich ziemlich therapeutisch erweist, wenn es um die autonomen Komponenten, die Schmerzkomponenten, die Komponenten des Gefühlsverlusts und viele der Probleme geht, die so schädlich für Q sind, wie Sie.
00:31:32 Sprechen wir über die Lebensqualität bei Neuropathie, ich möchte das ganz detailliert durchgehen, wenn es Ihnen nichts ausmacht, und beide von Ihnen können teilen, wie dieser Ansatz sich von anderen Ansätzen unterscheidet, bei denen man tatsächlich etwas hemmt, um einen positiven Effekt in Bezug auf das Nervenwachstum, die Neurogenese auf Nervenebene usw. zu erzielen. Lassen Sie uns, ich bin mir nicht sicher, wo Sie damit anfangen möchten, aber warum sprechen wir nicht ein wenig darüber, wie Sie historisch angefangen haben und was dazu geführt hat.
00:32:06 Entdeckung, okay, nun sollte Paul wahrscheinlich damit anfangen. Ich mache das Stottern, er macht die präzise Wissenschaft. Paul, ich denke, es ist Paul. Also ja, Paul, wir haben AOSS nicht gestolpert, aber es gab keine Hypothese, es gab keine Hypothese, okay? Es war ein Medikamentenscreening, okay? Also waren JDRF, unsere Diabetes-Forschungsstiftung, und die National Institutes of Health genervt von den Wissenschaftlern, die keinen Fortschritt machten, und sagten: Okay, wir werden euch tausend geben.
00:32:38 Drogen, viele davon sind von der FDA zugelassen, werfen Sie sie auf Ihr bestimmtes Präparat und sehen Sie, ob es etwas bewirkt. Und so kam ich mit diesem Präparat vor, das wir haben, bei dem wir erwachsene sensorische Neuronen von Ratten oder Mäusen nehmen, sie in eine Schale legen und sie wachsen. Sie bilden Axone aus. Wenn Sie also von Neurogenese sprechen, bilden sie diese Axone aus und so weiter. Das war unser Ziel; wir suchten nach Drogen, die das Wachstum dieser Neuronen in einer Schale erhöhen könnten, also haben wir mühsam tausend getestet.
00:33:09 Verbindungen und von diesen hatten wir etwa 20 Treffer, die das Wachstum um mindestens das Zweifache erhöhten, und dann schauten wir uns diese an und sahen, dass es eine kleine Untergruppe von anticholinergen oder antimuskarinischen Medikamenten innerhalb dieser 20 Treffer gab, und ich wählte Penipen aus, also ist dies der antimuskarinische Antagonist. Er ist relativ spezifisch für einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor, der als muskarinischer Rezeptor bezeichnet wird.
00:33:40 Der Rezeptor ist tatsächlich ein Typ eins, es gibt tatsächlich fünf Subtypen, also ist es ziemlich komplex. Wir haben dann weiter geforscht und sind immer noch dabei, den Wirkmechanismus dieses Medikaments zu ermitteln. Wie Sie erwähnt haben, handelt es sich um einen Inhibitor. Während der Entwicklung im peripheren Nervensystem und im Erwachsenenalter gibt es dieses Push-Pull-Spiel. Es gibt positive Signale, die das Wachstum fördern, wie zum Beispiel den Nervenwachstumsfaktor, und es gibt NE.
00:34:12 Negative Einflüsse, die dazu neigen, dass Sie diese sehr feine Kontrolle haben. Exquisite Kontrolle über die Zielgewebe und was wir entdeckt haben, ist, dass der muskarinische Rezeptor ein Schlüsselbestandteil eines negativen Einflusses ist. Acetylcholin, ein Neurotransmitter, bindet an den muskarinischen Rezeptor und sendet ein negatives Signal, das das Wachstum hemmt. Wir haben viele Studien durchgeführt, um all das aufzudecken, und wenn Sie mit einem Antagonisten oder einem...
