Ausleitung-Fragen
Hallo Martin,
es tut mir sehr leid, daß ich in Deinem Thread doch ziemlich von Deinen Fragen abgewichen bin. :sorry:
Da Du auf einen neuen Thread ausweichen möchtest, hoffe ich, daß Du es mir nicht krumm nimmst, daß ich hier weiterschreibe.
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Hallo an die Mitdiskutierer,
ich verstehe die Argumentation nach wie vor nicht, daß es so unsachlich von mir sein soll, hier mit einer Dissertation anzukommen,
die sich mit ALA und Diabetes beschäftigt.
Diese 297-seitige Dissertation von Dr. Krone -die da übrigens nach wie vor
"
Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der R(+)-alpha-Liponsäure"
heisst-, hatte ich nicht wegen ihrem Bezug zu Diabetes II eingestellt, sondern weil ich aus den von Dr. Krone durchgeführten
ALA-bezogenen Untersuchungen hoffte, -ggf. mit Eurer Hilfe..- nachvollziehen zu können,
wie es denn nun eigentlich um die Wirkungsdauer von ALA in Relation zu der Einnahmehäufigkeit
z.B. im Plasma oder den Nerven bestellt ist, um hieraus dann wiederum ggf. Ableitungen auch zu der
von Cutler empfohlenen "alle 3-Stunden-Einnahme" anstellen zu können.
Es geht ja doch schlussendlich um den EINEN Wirkstoff (ALA), und wie dieser vom Körper metabolisiert wird,
erst Mal unabhängig davon, ob nun bezüglich Diabetes oder Schwermetallausleitung.
Ich zitiere dazu mal wie folgt, in der Hoffnung, daß man meinen Gedankengang wenigstens ansatzweise nachvollziehen kann:
DISKUSSION
(Seite 160) 6.
.....
Das Ziel dieser Arbeit war es, die in der Literatur beobachteten lang anhaltenden Wirkungen der R(+)-a-Liponsäure mit meßbaren Konzentrationen dieser Substanz in Zusammenhang zu bringen, um erste Ansätze für die Korrelation zwischen der Pharmakokinetik und der Pharmakodynamik, also für die Konzentrations-(Dosis)-Wirkungsbeziehung, zu geben. Die Grundlage dazu ist die genaue Kenntnis der Pharmakokinetik der Wirksubstanz und ihrer wichtigsten Metaboliten. Da bisher nur die Pharmakokinetik der beiden Enantiomeren nach Gabe des Razemates bekannt ist, lag der Schwerpunkt der Arbeit auf der Untersuchung der Pharmakokinetik des R-Enantiomers und der Metaboliten nach einmaliger und mehrfacher Gabe von Dexlipotam am Tier und nach einmaliger Gabe am Menschen.
Pharmakokinetik R(+)-alpha-Liponsäure
6.1
Die Pharmakokinetik der R(+)-a-Liponsäure wurde sowohl im Gewebe als auch im Plasma nach Gabe von R(+)-a-Liponsäure als Trometamolsalz (Dexlipotam) an der Ratte untersucht.
Im Menschen wurde die Plasma-Pharmakokinetik der R(+)-a-Liponsäure nach Gabe von R(+)-a-Liponsäure als Trometamolsalz und von rac-a-Liponsäure untersucht und verglichen.
(Seite 179)
6.3
Korrelation zwischen der Pharmakokinetik und der Pharmakodynamik
Die Daten dieser Arbeit und die Ergebnisse aus der Literatur zusammengefaßt zeigen, daß die pharmakologische Potenz der a-Liponsäure sehr komplex ist. Angefangen von der direkten Wirkung auf Enzymaktivitäten (PDH) bis hin zu nicht enzymatischen Eigenschaften (als Radikalfänger, Chelatkomplexbildner und Antioxidans) mit den Möglichkeiten unterschiedlicher Angriffspunkte im Organismus (GSH-Regulierung, Vitamin C und Vitamin E-Regulierung, Abfangen von ROS, usw. [Packer, 1998; Biewenga et al, 1997b]). Diese vielfältigen Eigenschaften gestalten es schwierig, die pharmakodynamische Wirkung in ein einziges Modell einzupassen. Zusätzlich haben die Metaboliten TNLA und BNLA einen Einfluß auf den Pyruvat-Dehydrogenase-Multienzymkomplex, wenn auch in geringerem Ausmaß als das R-Enantiomer der a−Liponsäure, und zeigen Eigenschaften als Chelatkomplexbildner und Radikalfänger mit antioxidanter Wirkung.
Für die Korrelation zwischen der Pharmakokinetik und der Pharmakodynamik ist es erforderlich, für beide Bereiche einen aussagekräftigen und messbaren Parameter zu finden. Für die Pharmakodynamik wurden im Menschen bisher nur unter Belastungszuständen (oraler Glukose-Toleranz-Test oder Insulin-Clamp-Technik) Parameter wie Glukose, Laktat, Pyruvat oder Insulin im Blut gemessen. Unter normalen Lebensumständen im diabetischen Krankheitsverlauf konnte die Wirksamkeit der R(+)-a-Liponsäure oder der Metaboliten noch nicht bewiesen werden.
Was bisher auch gefehlt hat, ist eine genaue Beschreibung der Plasma-Pharmakokinetik, nicht nur der Muttersubstanz R(+)-a-Liponsäure, sondern vor allem ihrer Stoffwechselprodukte.
Erstmalig wurde die Pharmakokinetik der Muttersubstanz im Plasma, im Interstitium des Muskelgewebes, in verschiedenen Geweben und in-vitro in Hepatozyten bestimmt und wenn möglich mit pharmakokinetischen Modellgleichungen beschrieben. Es war nicht möglich, die ermittelten Plasma- oder Gewebekonzentrationen sowohl der Muttersubstanz als auch der Metaboliten mit der Wirkung direkt zu korrelieren.
Außerdem konnte die Bedeutung der Behandlungsdauer auf die wirksame Dosierung nicht eindeutig erklärt werden. Durch chronische Behandlung konnte eine deutliche Absenkung der wirksamen Dosierung im Menschen wie im Tier vorgenommen werden. Im Gegensatz zu den pharmakokinetischen Ergebnissen spricht diese Beobachtung dafür, daß der Wirkstoff sich im Zielgewebe anreichert und damit längere Zeit verfügbar sein muß. Eine andere Erklärung ist, daß ein einmal gesetzter Effekt möglicherweise durch niedrigere lokale Konzentrationen aufrecht erhalten werden kann.
Lang anhaltende a−Liponsäure-Konzentrationen und damit eine Anreicherung im Gewebe konnte nur in der Aorta nach mehrmaliger oraler Gabe von R(+)-a-Liponsäure (Kapitel 5.1.3.1) und in Nerven nach mehrmaliger intravenöser Gabe von rac-a-Liponsäure (Kapitel 5.1.3.2) gefunden werden. Es sind möglicherweise nur geringe Menge der R(+)-a-Liponsäure und möglicher wirksamer Metaboliten für die Aufrechterhaltung der Wirkung notwendig. Diese sind über den langen Zeitraum hinweg nicht mehr mit den in dieser Arbeit verwendeten Meßmethoden erfaßbar. Dies erfordert weitaus empfindlichere Meßmethoden, die sowohl die Gewebe- als auch die Plasmakonzentration der Muttersubstanz und der möglicherweise wirksamen Metaboliten in niedrigeren Konzentrationsbereichen nachweisen können.
Es wurden Konzentrationsbestimmungen in verschiedenen Kompartimenten durchgeführt: im zentralen Kompartiment, im peripherem Kompartiment, bis hin in der Zelle selbst. Eine wichtige Erkenntnis war es, daß die Zelle in der Lage ist, R(+)-a-Liponsäure aufzunehmen (Kapitel 5.1.5). Möglicherweise sind diese Konzentrationsbestimmungen aber immer noch zu weit vom Wirkort entfernt, um mit der Wirkung im Zusammenhang gebracht werden zu können. Es sind weitere Konzentrationsbestimmungen direkt am Wirkort notwendig. Zum Beispiel könnte das Mitochondrium in der Zelle, das den Wirkort für verschiedene Multienzymkomplexe darstellt, ein solches relevantes Kompartiment darstellen. Zusätzlich sind umfangreiche klinische Studien mit langer Behandlungsdauer und einer größeren Studienpopulation notwendig, um die Effekte auch unter normalen mit dem täglichen Leben vergleichbaren Umständen zu beweisen und zu quantifizieren.
Erst dann besteht die Möglichkeit, die Pharmakodynamik mit der Pharmakokinetik der Muttersubstanz und möglicher wirksamer Metaboliten zu korrelieren.
Aus all' dem hatte ich nun abgeleitet, daß es aufgrund des derzeitigen Forschungsstandes eher unwahrscheinlich sein sollte,
eine konkrete Aussage über die ALA Einnahmehäufigkeit und dem ALA-Pegel im Körper zu machen.
Einfach- und Mehrfacheinnahmen wurden auch besprochen, aber ich muss zugeben, daß ich gerade dieses
ärgerlicher Weise nicht so ganz verstanden habe, da mir die chemischen Kenntnisse einfach fehlen.
In diesen Untersuchungen wurden ja die beschriebenen Versuche mit Ratten und Menschen gemacht,
um die Bioverfügbarkeit (S. 162) zu bestimmen. Oder verstehe ich hier ggf. Etwas völlig falsch
Auf jeden Fall ging es mir um das Infragestellen dieses ALA-Einnahmeschemas nach Cutler
(alle 3 Stunden, ansonsten mögliche Quecksilberverschiebung) bezüglich dieser von mir eingestellten Dissertation.
Ich schreibe dieses nicht in Erwartung einer Reaktion -gerade da es nach Meinung der Fachleute so am Thema vorbei gehen soll-.
Allerdings habe ich ja wohl das Recht auch klarzustellen, daß ich diese Dissertation nicht einfach "auf Nase" hier eingestellt habe
(wozu sollte ich?), auch wenn's so bewertet werden mag. That's it.
Schönen Abend noch!
Miss Marple