Die wesentlichen Hinweise zur Diagnose einer ALS ergeben sich bereits durch die neurologische Untersuchung. Der neurologisch ausgebildete Arzt ist in der Lage, durch Feststellung charakteristischer Symptome die klinische Diagnose einer ALS zu äußern. Die klinische Symptomatik der ALS ist durch fortschreitende Lähmungen (Paresen) und Muskelschwund (Atrophien) gekennzeichnet. Zusätzlich liegt in der Regel eine Reflexsteigerung (Hyperreflexie) in denjenigen Muskelgruppen vor, die durch Paresen und Atrophien betroffen sind. Außerdem kann sich eine Zunahme der Muskelspannung einstellen, die sich mit Muskelkrämpfen (Crampi) oder in Form einer Steifigkeit der Extremitäten (Spastik) darstellt. Die geschilderte Befundkonstellation als Nebeneinanderbestehen von Paresen, Atrophien, Hyperreflexie und Spastik ist typisch für die ALS und Grundlage für ihre klinische Diagnose.
Feine Muskelbewegungen (Faszikulationen) sind ein typisches, jedoch unspezifisches Merkmal der ALS. Faszikulationen können bei sehr unterschiedlichen neurologischen Störungen und bei gesunden Personen auftreten, so dass eine Diagnosestellung einer ALS auf Grundlage von Faszikulationen nicht gerechtfertigt ist. Das Empfinden von Berührung, Schmerz und Temperatur (Sensibilität) ist ungestört. Das Vorliegen von Gefühlstörungen ist möglicherweise der Hinweis auf eine andere Diagnose oder eine zusätzliche Erkrankung (z.B. Diabetes mellitus mit Polyneuropathie).