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Entscheidend für eine effiziente Entgiftung von Umweltschadstoffen ist das Zusammenspiel der Phase-I- und Phase-II-Detoxifikationsenzyme.
In der Phase-I werden Substanzen reduziert, hydrolysiert und oxidiert. Dies geschieht durch verschiedene mikrosomale Enzyme, die Cytochrom P450 Mixed Function Oxidasen (MFO) [4]. Die MFO-Enzyme sind im Bereich der Membran des endoplasmatischen Retikulums der Leberzellen angesiedelt und katalysieren dort den Abbau von Stoffwechselprodukten und Schadstoffen. Die Leberzellen können durch Induktion mit unterschiedlichen chemischen Stoffen eine Reihe von spezifischen Cytochrom P450-Isoenzymen (CYP-Familie) bilden [5].
Aufgrund genetischer Unterschiede (Polymorphismen) können einige Enzyme sehr leicht induziert werden und mit hoher Aktivität metabolisieren. Ein Beispiel hierfür sind die Phase-I-Enzyme Cytochrom P450 IA1 und IA2, die zahlreiche Xenobiotika, darunter polyzyklische Kohlenwasserstoffe, verstoffwechseln [6, 7]. Durch die Aktivität dieser Enzyme entstehen hochgiftige Metaboliten, die normalerweise in den Phase-II-Reaktionen umgehend verstoffwechselt werden. Dazu werden in der Leber kleine polare, hydrophile Moleküle wie Glutathion, Acetat, Cystein, Sulfat, Glycin oder Glukuronat an Metabolite und Zellgifte addiert, um sie für die Ausscheidung über die Leber und die Niere in eine wasserlösliche Form zu überführen. Zu den wichtigsten Phase-II-Enzymen zählen die Glutathion-S-Transferasen (GSTs) und die N-Acetyltransferasen (NATs).
Eine besondere Bedeutung misst man heute den Glutathion-abhängigen Enzymen bei [8, 9]. Sie entschärfen die bei der Verstoffwechselung von Umweltgiften entstehenden, hoch reaktiven freien Radikale durch Oxidation des nukleophilen Glutathions. Ein Ungleichgewicht durch eine reduzierte oder eine fehlende Proteinbiosynthese der GSTs bewirkt einen Stau an elektrophilen Metaboliten. Personen, bei denen aufgrund einer genetischen Veranlagung die Enzymaktivität einer oder sogar mehrerer Gluthation-S-Transferasen fehlt oder reduziert ist, neigen bei Belastung mit Xenobiotika verstärkt zur Entwicklung von Multiorganerkrankungen und einer erworbenen Immunschwäche [10]. Häufig sind bei diesen Patienten Phase-I-Enzyme stark aktiviert, die entstehenden Stoffwechselprodukte können jedoch nicht umgehend metabolisiert werden. Die Folge kann eine Akkumulation von Schadstoffen sein, die dauerhaft den Organismus belasten.
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