Nitrosativer Stress

Kategorien: Stress

 

Chronische Schmerzen, Leistungsdefizite, degenerative Prozesse, Krankheitsentstehung – die Rolle aggressiver Sauerstoff-Stickstoff-Verbindungen wie Stickoxid und Peroxinitrit

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Inhaltsverzeichnis

Einleitung

Der Begriff nitrosativer Stress (von griech.-lat. Nitrogenium für Stickstoff und lat. stringere für ziehen, schnüren, zusammendrücken) bezeichnet eine Sonderform des oxidativen Stresses. Von dieser Sonderform spricht man, wenn es sich bei den beteiligten Oxidantien bzw. reaktiven Sauerstoffspezies um reaktive Stickstoff-Sauerstoff-Verbindungen wie das freie Radikal Stickstoffmonoxid (NO) und sein Folgeprodukt Peroxinitrit handelt. NO und Peroxinitrit werden teilweise in der Literatur als Reaktive Stickstoffspezies (engl. reactive nitrogen species, RNS) bezeichnet.

 

Entstehung und Eigenschaften von Stickstoffmonoxid

Stickstoffmonoxid (NO), kurz auch Stickoxid genannt, hat im Organismus zahlreiche wichtige physiologische Funktionen, u.a. als Botenstoff und Stoffwechselregulator. Die Forschung in diesem Bereich ist noch recht jung: Im Jahr 1992 wurde NO in der Fachzeitschrift Science zum Molekül des Jahres erklärt, 1998 erhielten drei Pioniere der NO-Forschung, Robert F. Furchgott, Louis J. Ignarro und Ferid Murad, für ihre Forschungen den Nobelpreis für Physiologie und Medizin.

NO wird durch bestimmte Enzyme, die NO-Synthasen (NOS), aus Arginin und Sauerstoff gebildet, dabei entstehen als weitere Endprodukte Citrullin und Wasser. Vier Isoenzyme (Enzyme, die formal die gleiche biochemische Reaktion beeinflussen, sich aber in ihrer Eiweißstruktur und ihren physikalischen Eigenschaften unterscheiden) der NOS sind bekannt, die bestimmten Organen zuzuordnen sind:

  1. Endotheliale NOS (eNOS) – aktiv in den Innenwänden der Arterien (das Endothel ist die Zellschicht an der Innenfläche der Blut- und Lymphgefäße): NO wirkt hier als Botenstoff zur Relaxation (Erschlaffung) der glatten Gefäßmuskulatur und Gefäßdilation (Gefäßerweiterung), dadurch kommt es zur Blutdrucksenkung und Herzentlastung (die Wirkung einiger Medikamente, die NO im Körper freisetzen, basiert auf diesem Effekt).
  2. Neuronales NOS (nNOS) – aktiv in den Nervenzellen: NO wirkt hier als Neurotransmitter.
  3. Induzierbares NOS (iNOS) – gebildet in Zellen des Immunsystems: Das so gebildete NO dient als Immunregulator und zur Abwehr von Krankheitserregern im ganzen Organismus. Die iNOS wird bei bei Entzündungsreaktionen, Infekten und Chemikalienbelastungen stimuliert.
  4. Mitochondriales NOS (mtNOS) – aktiv in den Mitochondrien: NO wirkt hier als Stoffwechselregulator für Synthese (Aufbau einer Verbindung aus einfacheren Stoffen), Proliferation (Vermehrung von Gewebe), Apoptose («programmierter Zelltod», spielt eine wichtige Rolle z.B. bei der Embryonalentwicklung, der Entsorgung alter Zellen und Rückbildung von Tumoren) und Regulation des Sauerstoffverbrauches. Eine verstärkte NO-Synthese tritt bei Hypoxie (verminderte Sauerstoff-Versorgung der Körpergewebe) auf.

NO ist gegenüber anderen Radikalen relativ langlebig und wenig reaktionsfreudig. Aufgrund seiner geringen Größe kann sich das Molekül jedoch leicht und schnell im Körper verbreiten. Bei hohen NO-Konzentrationen können sich höhere Stickoxide (NOx) bilden, deren Reaktionsspektrum deutlich größer ist.

Eine erhöhte NO-Synthese und damit nitrosativer Stress kann ebenso wie oxidativer Stress durch Entzündungen und Infektionen als endogene (im Körperinneren entstehende) Faktoren ausgelöst werden. Darüber hinaus können nach Kuklinski folgende endogene oder exogene (außerhalb des Organismus entstehende) Faktoren nitrosativen Stress auslösen oder verstärken, indem sie den Stoffwechsel beschleunigen oder die Mitochondrienfunktion hemmen:

  • Eine instabile Halswirbelsäule, verursacht durch Halswirbelsäulen-Traumen (hier treten NO-Synthesespitzen typischer Weise nachts auf, Symptome sind Zuschwellen der Nasenschleimhäute – während die Nase tagsüber frei bleibt, Schnarchen, Apnoe, Speichelfluss)
  • Physischer und psychischer Stress (bei instabiler Halswirbelsäule insbesondere bestimmte Sportarten wie Joggen)
  • Chemikalienbelastungen durch nitratbelastete Nahrungsmittel (durch Stickstoffdüngung als wohl wichtigster Faktor und Verwendung von Nitritpökelsalz zur Fleischkonservierung), bestimmte Medikamente
  • (Berufliche) Exposition gegenüber nitrosen Gasen (Gemische aus Stickstoffmonoxid und Stickstoffdioxid)

Entstehung und Eigenschaften von Peroxinitrit

Peroxinitrit wird aus Hyperoxid (veraltet: Superoxid) und NO gebildet, ist hochtoxisch und wesentlich aggressiver als NO. Unter anderem kann es Enzyme irreversibel hemmen. Experimente der letzten Jahre lassen darauf schließen, dass viele im Zusammenhang mit NO auftretenden Zellschäden durch die destruktiven Eigenschaften seines Folgeproduktes Peroxinitrit vermittelt sind.

Die Rolle des nitrosativen Stresses bei der Krankheitsentstehung

Nitrosativer Stress wirkt auf verschiedene Proteine des Körpers und kann Signalübertragungswege und die Expression von Genen (Ausprägung des Genotyps, d.h. der genetischen Information, zum Phänotyp, d.h. Erscheinungsbild von Organimus oder Zelle) beeinflussen. Bekannt ist die lokale Synthese großer Mengen NO durch die iNOS bei Entzündungen und die Expression (Bildung) von iNOS bei zahlreichen Erkrankungen. Als Beispiele werden Autoimmunerkrankungen, entzündliche Erkrankungen von Haut (Schuppenflechte, Sonnenbrand) und Magen-Darm-Trakt, Atemwegserkrankungen (Asthma), Herzinfarkt und Schlaganfall, neurodegenerative Erkrankungen (Alzheimer, Parkinson) und einige Krebserkrankungen genannt. Die Rolle von NO bei Entstehung und Ausprägung dieser Erkrankungen gilt dabei bisher als nur teilweise verstanden.

Neuere Untersuchungen von Kuklinski zeigen bei einem großen Teil der Multisystemerkrankten eine ständig oder zeitweise erhöhte NO-Synthese und weisen damit auf die bisher möglicherweise unterschätzte Praxisrelevanz des nitrosativen Stresses hin. Kuklinski führt einen großen Teil der Auswirkungen des nitrosativen Stresses darauf zurück, dass NO sich an die Eisen (Fe)- und Eisensulfit (FeS)-haltigen Enzyme des Körpers bindet und diese hemmt. Neben den unten aufgeführten sind dies u.a. die Cytochrom-P450-Enzyme, die Schilddrüsenperoxidase, Hämo- und Myoglobin und die Häm-Synthase. Als direkte Auswirkung der Bindung an Eisen kann es auch zu Eisenmangel-Symptomen kommen. Bieger beschreibt eine irreversible Blockade der zentralen Form des Enzyms Tryptophanhydroxylase im Nervensystem (Tph2), durch Peroxinitrit. Tph2 ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym der Serotoninsynthese. Der entstehende Serotoninmangel kann zu Depressionen und anderen Neurostress-Symptomen führen.

Parallel zu Kuklinski entwickelte Pall – basierend auf einer Auswertung vorhandener wissenschaftlicher Quellen und einer Vielzahl klinischer und experimenteller Beobachtungen – ein neues Krankheitsmodell, in das sich Kuklinskis Beobachtungen gut einfügen. Kernstück von Palls Modell ist ein «biochemischer Teufelskreis», in dem ebenfalls NO eine zentrale ursächliche Rolle spielt und den Pall Stickoxid-Peroxinitrit-Zyklus (NO/ONOO-Zyklus) nennt. Die auslösenden «Stressoren» entsprechen in etwa den oben erwähnten Ursachen für eine erhöhte NO-Synthese, wobei Pall physische Traumata allgemein (nicht nur die HWS betreffend) als relevant betrachtet und unter den Chemikalienbelastungen Pestizide und organische Lösungsmittel explizit nennt. Der NO/ONOO-Zyklus führt nach Pall zu chronischen Erkrankungen wie CFS (chronisches Müdigkeitssyndrom), FM (Fibromyalgie), MCS (multiple Chemikalienempfindlichkeit) und PTSD (posttraumatische Belastungsstörung).

Von Kuklinski werden u.a. folgende Auswirkungen des nitrosativen Stresses beschrieben:

Störung der Mitochondrienfunktion

NO hemmt reversibel Enzyme der mitochondrialen Atmungskette (Kette biochemischer Redoxreaktionen, wichtiger Teil des Energiestoffwechsels) wie die Cytochrom C-Oxidase und des Citratzyklus (zentraler Kreislauf biochemischer Reaktionen im Zell-Stoffwechsel, dient v.a. dem oxidativen Abbau organischer Stoffe). Diese Wirkung ist einerseits physiologisch und dient der Steuerung der Energiegewinnung. Bei übermäßiger NO-Synthese können jedoch Eiweiß, Fett- und Aminosäuren nicht mehr energetisch verwertet werden. Das entstehende chronische Energiedefizit zwingt die Zelle zur Aktivierung von «Notstromaggregaten» (Kuklinski), die zur verstärkten Aktivierung von Protoonkogenen (Vorstufen von Onkogenen, «Krebs-Genen», die den Übergang vom normalen Zellwachstum zu Tumorwachstum fördern) und erhöhter Freisetzung von Hyperoxid und Peroxinitrit führen. Die Mitochondrien entwickeln sich zu «Freie-Radikale-Kanonen» (Kuklinski). Peroxinitrit kann die Cytochrom C-Oxidase und andere Enzyme irreversibel hemmen und damit die Energiegewinnung irreversibel schädigen. Schäden an Strukturen und Genom von Mitochondrien und Zellen sowie Bildung von Autoantikörpern gegen Mitochondrienstrukturen sind die Folge, bei entsprechender Chronizität entstehen irreversible Genschäden. Die so erworbene Mitochondropathie kann eine Vielfalt von Störungen und Krankheiten zur Folge haben, die i.a. als Multisystemerkrankungen auftreten. Bei bereits vorhandener NO-induzierter Mitochondropathie kann durch zusätzliche Belastungen u.U. eine gefährliche Dekompensation ausgelöst werden.

Störung des Cholesterinstoffwechsels

Das Leberenzym 7-Alpha-Hydroxylase wird gehemmt, dies führt zu einer Störung der Gallensäurebildung aus Cholesterin. In der Folge kann sich eine diätresistente Cholesterinämie (Fettstoffwechselstörung mit erhöhtem Cholesteringehalt des Blutes) entwickeln und es kann zum vermehrten Auftreten unreifer Pyrrolringe im Urin, der Kryptopyrrolurie, kommen.

Hemmung der Steroidhormonsynthese

Das Enzym Adrenotoxin, das an der Synthese der Steroidhormone (Sexualhormone und Corticosteroide der Nebennierenrinde) beteiligt ist, wird gehemmt.

Citrullinierung von Peptiden und Aktivierung der Cyclooxygenase-Enzyme

Bei einer übermäßigen NO-Bildung fällt Citrullin als Nebenprodukt der NO-Synthese ebenfalls in hohen Mengen an und kann nicht normal abgebaut werden. Es lagert sich folglich an bestimmte Eiweißkörper (Peptide), vor allem in Gelenken, an. Diese veränderten Peptide werden vom Immunsystem als fremd erkannt und durch Bildung von Autoantikörpern bekämpft, es kann zu aseptischen (ohne Beteiligung von Erregern stattfindenden) Entzündungen mit Erhöhung des CrP (ein sogenanntes Akute-Phase-Protein, dessen Blutkonzentration bei entzündlichen Erkrankungen ansteigt) kommen. Durch die Aktivierung bestimmter Enzyme (Cyclooxygenase bzw. COX-Enzyme) ist die Entzündungsbereitschaft allgemein erhöht. Entzündungszellen bilden wiederum Hyperoxid.

Nitrosierung aromatischer Aminosäuren

Das NO-Folgeprodukt Peroxinitrit führt zur NO2-Anlagerung an aromatische Aminosäuren wie Tryptophan und Tyrosin. Diese sind Vorstufen für Neurotransmitter (z.B. Serotonin, Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin) und Hormone (z.B. Melatonin, Thyroxin), deren Funktionstüchtigkeit durch diesen Prozess beeinträchtigt werden kann, so dass es u.a. zu Neurostress-Symptomen und Schilddrüsenerkrankungen kommen kann. Tyrosin ist zudem an der Bildung des braunen Hautfarbstoffes Melanin beteiligt, dessen Störung zu Hautkrebs führen kann.

Hemmung der Synthese von neuronalem und endothelialem Stickstoffmonoxid

Die Synthese von neuronalem und endothelialem NO kann durch nitrosativen Stress gehemmt werden. Diese spielen u.a. eine Rolle bei Organreifung und Wachstum von Kindern, bei Arteriosklerose und Depressionen.

Gesteigerte Bildung von Nitrosaminen

Eine übermäßige NO-Bildung steigert die Bildung von krebserregenden Nitrosaminen im Körper und erhöht so das Risiko, an Krebs zu erkranken.

Diagnostik

Es gibt noch keine allgemein üblichen und anerkannten Laborparameter zur Untersuchung auf nitrosativen Stress.

Kuklinskis Diagnostik des nitrosativen Stresses richtet sich nach der Symptomatik und berücksichtigt die zentralen Aussagen seines Forschungsansatzes. Da er eine Mitochondropathie als zwangsläufige Folge des chronischen nitrosativen Stresses sieht, bezieht sie neben Labormarkern für nitrosativen Stress ggf. entsprechende Untersuchungen ein. Sofern der Verdacht auf eine instabile Halswirbelsäule besteht, die nach Kuklinski immer nitrosativen Stresses auslöst, wird auch hier eine geeignete Diagnostik empfohlen.

Therapie

Auch allgemein anerkannte Therapiekonzepte zum nitrosativen Stress existieren noch nicht. Die beiden hier genannten Konzepte stammen von «Pionieren» dieses Gebietes und befinden sich in einem Entwicklungsprozess: Teilweise wird nach dem Prinzip «Versuch und Irrtum» vorgegangen und die Konzepte ab und zu auch verändert bzw. angepasst.

Das Therapiekonzept Kuklinskis besteht in einer individuell angepassten integrativen und organübergreifenden Komplextherapie. Neben der Reduzierung des nitrosativen Stresses ist eine Verbesserung der mitochondrialen Energiegewinnung Bestandteil seines Konzeptes, sowie bestimmte therapeutische Maßnahmen bei Vorliegen einer instabilen Halswirbelsäule. Ursachenbeseitigung ist dabei nicht nur oberstes Ziel, sondern nach Kuklinski auch teilweise erreichbar. Weitere Ziele sind die Behandlung bereits entstandener und Vorbeugung weiterer Schäden.

Pall entwickelte in Zusammenarbeit mit fünf Ärzten ein eigenes komplexes Behandlungsprotokoll aus Nahrungsergänzungen, von denen angenommen wird, dass sie die biochemischen Prozesse des Stickoxid-Peroxinitrit-Zyklus herunterregeln. Er erwähnt 12-13 Gruppen geeigneter Substanzen, die in klinischen Studien signifikante Besserungen bei CFS, FM oder MCS erbracht haben.

Quellen

  1. Bieger, Dr. Wilfried P.: Neuroscience Guide – Ein innovatives, diagnostisches und therapeutisches Stufenprogramm bei Neurotransmitter-Störungen, Stand: 11.07.2006 (nicht mehr online, Dokument mit vermutlich teils gleichen Inhalten: Bieger, Neuroscience Guide)
  2. Sies, Helmut und Stahl, Wilhelm und Klotz, Lars-Oliver und Brenneisen, Peter (2004) Oxidativer Stress: vom molekularen Mechanismus zur Klinik. In: Jahrbuch der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf 2003. Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Düsseldorf, pp. 101-116.
  3. Informationsportal zum Chronic Fatigue Syndrom / Myalgische Enzephalopathie CFS/ME: Artikel des Monats August 07_1 (deutsche Übersetzung eines Interviews mit Dr. Pall, in dem er seine Theorie speziell für die Leser der Website in für Laien verständlichen Worten erklärt)
  4. KFS – Privat-Institut für präventive & regenerative Medizin: Mitochondriale Medizin (Archiv-Link vom Mai 2009)
  5. Kuklinski, Doz. Dr. sc. med. Bodo: Das Hals-Wirbel-Säulen-Trauma – Ursachen, Diagnose und Therapie, Vortrags-Mitschnitt von 12/2006 (Audiodatei nicht mehr online verfügbar, nur noch eine Inhaltsangabe)
  6. Kuklinski, Doz. Dr. sc. med. Bodo: Das HWS-Trauma – Ursachen, Diagnose und Therapie, Aurum-Verlag Bielefeld (2006).
  7. Kuklinski, Doz. Dr. sc. med. Bodo: Internistische Auswirkungen der HWS-Instabilität – für alle Therapeuten, die mit Ihren Händen die Gesundheit des Menschen fördern, Vortrags-Skript (Archiv-Link vom November 2009)
  8. Kuklinski, Doz. Dr. sc. med. Bodo: Kryptopyrrolurie, nitrosativer Stress und Mitochondropathie – Übersicht über neuere Erkenntnisse hinsichtlich der KPU (Archiv-Link vom Januar 2007)
  9. Kuklinski, Doz. Dr. sc. med. Bodo: Praxisrelevanz des nitrosativen Stresses (pdf-Datei)
  10. Kuklinski, Doz. Dr. sc. med. Bodo und Dr. Anja Schemionek: Schwachstelle Genick – Ursachen, Auswirkungen und erfolgreiche Therapie, Aurum-Verl. Bielefeld (2006).
  11. Verein zur Hilfe umweltbedingt Erkrankter – Dr. Ulrich Warnke: Nitrosativer Stress – eine neue Volkskrankheit?
  12. Wikipedia Stickstoffmonoxid (NO), Pökeln, Atmungskette, Citratzyklus, Nitrose Gase, Onkogen, CrP, Genexpression

Siehe auch

Relevante Wiki-Artikel

Relevante Foren-Beiträge

Literatur

  • GANZIMMUN, Labor für funktionelle Medizin AG: Fachinformation Nitrostress FIN0045, Version 002, gültig ab April 2015 (pdf-Datei, enthält neben Informationen zu Labortests eine Beschreibung der biochemischen Mechanismen, u.a. zu NF-Kappa B); ein Nachfolgedokument nur für Fachkreise gibt es hier unter Fachinfo-Nitrostress®)
  • Kuklinski, Doz. Dr. sc. med. Bodo: Das HWS-Trauma – Ursachen, Diagnose und Therapie, Aurum-Verlag Bielefeld (2006).
  • Kuklinski, Doz. Dr. sc. med. Bodo und Dr. Anja Schemionek: Schwachstelle Genick – Ursachen, Auswirkungen und erfolgreiche Therapie, Aurum-Verl. Bielefeld (2006).
  • Pall, Dr. (PhD) Martin L.: Explaining ‹Unexplained Illnesses›: Disease Paradigm for Chronic Fatigue Syndrome, Multiple Chemical Sensitivity, Fibromyalgia, Posttraumatic Stress Disorder, Gulf War Syndrome and Others (bisher nur in englischer Sprache).

Weblinks

Autor: Kate, letzte Aktualisierung (Links): 07.2023

 

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