Die CDC Definition wurde sp\u00e4ter um den Begriff der \u201eMyalgic Encephalomyelitis\u201c erweitert (Carruthers, 2011), konsistent mit der neurologischen Klassifizierung in der \u201eWHO International Classification of diseases\u201c mit dem ICD Schl\u00fcssel G93.3. ME wird als erworbene neurologische Erkrankung mit Dysregulation des Nerven-, Immun- und Hormonsystems und Einschr\u00e4nkung des Energiemetabolismus definiert. Danach wird das zentrale Kriterium der chronischen, mehr als 6 Monate andauernden Fatigue durch weitere essentielle klinische Kriterien erweitert, wobei vor allem die Belastungsinsuffizienz in den Vordergrund r\u00fcckt:<\/p>\n
A. Verst\u00e4rkung der Beschwerden nach Belastung<\/strong> B. Neurologische St\u00f6rungen<\/strong><\/p>\n C. Immune, gastrointestinale und urogenitale St\u00f6rungen; mindestens ein Symptom der Folgenden:<\/strong><\/p>\n D. Energieproduktion; mindestens ein Symptom der Folgenden:<\/strong><\/p>\n E. Ausschlusskriterien<\/strong> sind organische Fatigue-Ursachen wie Hypothyreose, M. Addison, Hypothyreose, Tumorerkrankungen, chronische Infektionen, insbesondere infekti\u00f6se Mononukleose, Autoimmunerkrankungen, Drogenabusus, Adipositas, Essst\u00f6rungen, Herzinsuffizienz, Schlafapnoe, Insomnie, Narkolepsie Schizophrenie, Majordepression. Dagegen sind leichtere Formen psychischer St\u00f6rungen wie depressive Episoden oder Angstst\u00f6rungen h\u00e4ufige Begleitsymptome des CFS.<\/p>\n F. Komorbidit\u00e4ten:<\/strong> Fibromyalgie; myofasziales Schmerzsyndrom; Temporomandibularsyndrom; Reizdarmsyndrom; interstitielle Zystitis; Ranynaudsyndrom; Mitralprolaps; Migr\u00e4ne, MCS (Mulitple Chemische Sensitivit\u00e4t; Hashimoto; Siccasyndrom; reaktive Depression.<\/p>\n K\u00fcrzlich wurde schlie\u00dflich vom IOM (Institute of Medicine des NIH, USA, 2015) ein neuer Begriff f\u00fcr ME\/CFS vorgeschlagen, der auf das einzige spezifische Symptom neben der chronischen Fatigue, die Verst\u00e4rkung der Beschwerden nach Belastung (PEM, postexertionelle Malaise), fokussiert: SEID (\u201eSystemic Exertion Intolerance Disease\u201c, Systemische Belastungsintoleranz-Erkrankung).<\/p>\n Seit einigen Jahren wird mit Hilfe aufwendiger Computer-basierte Datenanalysen verst\u00e4rkt versucht, die \u201eCore Symptome\u201c, diejenigen Kriterien zu finden, die ME\/CFS eindeutig von anderen Fatigueerkrankungen eindeutig unterscheiden k\u00f6nnen. Die beste Diskriminierung wird erreicht mit den folgenden 4 Kriterien (Jason, 2015): Fatigue, Belastungsinsuffizienz (PEM), neurokognitive St\u00f6rungen und nicht-erholsamer Schlaf.<\/p>\n Die Ursache des ME\/CFS ist bis heute unbekannt. Unklar ist auch, ob es sich um ein oder um mehrere Krankheitsbilder mit vergleichbarer Symptomatik handelt. Urspr\u00fcnglich wurde der Epstein-Barr-Virus (EBV) auf Grund auff\u00e4lliger Antik\u00f6rper-Titer als Ursache einer chronischen Erkrankung eingestuft (\u201echronic infectious nucleosis-like syndrome\u201c), die anschlie\u00dfend als CFS bezeichnet wurde (Jones, 1985). Auch der sp\u00e4ter neuentdeckte Herpesvirus 6 (HHV6) wurde immer wieder verantwortlich gemacht (Kr\u00fcger, 1994). EBV ist auch heute noch in der Diskussion, vor allem wegen des komplexen Krankheitsbildes und der h\u00e4ufig lange (bis zu Jahren) anhaltenden Symptomatik nach einem initialen Pfeiffer\u2019schen Dr\u00fcsenfieber. EBV wird au\u00dferdem immer wieder als Ursache, zumindest aber als Trigger von Autoimmunerkrankungen (z.B. multiple Sklerose) gesehen und k\u00f6nnte den Boden bereiten f\u00fcr andere Infektionen und chronisch-inflammatorische Syndrome. Auch das Potential langfristiger Komplikationen von HHV6 und CMV ist bei weitem heute noch nicht ausgesch\u00f6pft. HHV6 wird z.B. im Zusammenhang mit Autoimmunsyndromen wie dem DRESS-Syndrom und ganz aktuell sogar mit Parkinson und Alzheimer diskutiert. Au\u00dfer den Viren der Herpesgruppe, die alle nach Erstinfektion lebenslang als latente Infektionen persistieren und reaktivieren k\u00f6nnen, kamen wiederholt auch andere Viren wie Coxsackie und Parvovirus B19, Bakterien wie Coxiellen, Mykoplasmen, Chlamydien oder Borrelien als Ursache des CFS in Verdacht. Einzelf\u00e4lle chronischer Fatigue mit Viruspersistenz wurden beschrieben, z.B. bei Enteroviren (Chia, 2010). Apathogene Mykoplasmen (Mp fermentans, Mp hominis und Mp penetrans) wurden beispielsweise bei mehr als 60% der CFS-Betroffenen gefunden und als Ursache diskutiert (Nasralla, 1999). Die Suche nach einer infekti\u00f6sen Ursache des CFS hat jedoch bis heute zu keiner \u00fcberzeugenden Antwort gef\u00fchrt (Cameron, 2010). In einer umfangreichen CDC \u201eFour-City Surveillance\u201c wurde keine Assoziation zwischen CFS und einer Vielzahl von Infektionen einschlie\u00dflich EBV, HHV6, humane Retroviren, R\u00f6teln, Parvovirus, Enteroviren (Coxsackie), Candida, Bornavirus oder Mykoplasmen gefunden.<\/p>\n Die Erkrankung beginnt meist nach einem Infekt \u2013 oder beginnt sie als Infekt? – gefolgt von unmittelbar anschlie\u00dfendem oder verz\u00f6gertem \u00dcbergang in einen schweren Ersch\u00f6pfungszustand (Fatigue), der l\u00e4nger als 6 Monate anh\u00e4lt. Auch andere starke physische oder mentale Belastungen wie chronischer psychosozialer Stress, k\u00f6rperliches Training im Hochleistungsbereich, \u00dcberanstrengungen, ev. auch \u00fcberm\u00e4\u00dfige Umweltbelastungen werden als Ausl\u00f6ser des CFS diskutiert. Die Fatigue kann so stark werden, dass die Betroffenen nicht nur unbestimmte Zeit arbeitsunf\u00e4hig werden sondern auch einfache Alltagst\u00e4tigkeiten (Haushalt) kaum noch bew\u00e4ltigen k\u00f6nnen und in seltenen F\u00e4llen sogar komplett bettl\u00e4gerig werden. Neben der Fatigue ist die sog. postexertionelle Malaise (PEM) charakteristisch f\u00fcr die Erkrankung. Selbst geringste k\u00f6rperliche oder mentale Belastungen f\u00fchren typischerweise zur Zunahme der Fatigue und ihrer Begleitsymptome. Die Malaise kann sofort nach Belastung oder verz\u00f6gert beginnen und bis zu mehreren Tagen anhalten. Die PEM ist, im Unterschied zu allen anderen Symptomen das einzige spezifische Kriterium des ME\/CFS im Vergleich zu anderen Fatigueerkrankungen. Daher auch der Vorschlag der neuen Bezeichnung SEID. Die Symptomatik ist in den meisten F\u00e4llen chronisch, nicht selten wechselnd stark. Das Spektrum der Komplikationen kann sich mit der Zeit ver\u00e4ndern. Kurze Besserungsphasen k\u00f6nnen vorkommen, die Prognose ist jedoch insgesamt bis heute ung\u00fcnstig. In Studien wurden bei 40% der Patienten Besserungen gefunden, 8 \u2013 30% konnten sogar wieder arbeiten (Bested, 2015). Dabei ist allerdings zu bedenken, dass das ME\/CFS-Krankheitsbild auch unterschiedliche Ursachen haben kann.<\/p>\n Die chronische Fatigue ist kein Alleinstellungsmerkmal des ME\/CFS.<\/p>\n Alle genannten Fatiguesyndrome sind durch periphere und zentrale Immunaktivierung charakterisiert. Die zentrale Aktivierung proentz\u00fcndlicher Zytokine ist daher zumindest ein wichtiger Teilaspekt der Fatigue, die als \u201ecentral fatigue\u201c definiert wird (Chaudhuri, 2004). Vor allem Interleukin 1\u00df wird mit der Entwicklung der Fatigue assoziiert (Koo, 2008). IL-1\u00df ist au\u00dferdem ein negativer Regulator der Neurogenese im Hippocampus des Hypothalamus im ZNS. Die Neurogenese mit der Ausreifung von neuronalen Stammzellen im Hippocampus hat zentrale Bedeutung f\u00fcr die kognitive Funktion (O\u2019Leime, 2017). Neben der Neuroinflammation ist \u00fcbrigens auch Cortisol ein negativer Regulator der Neurogenese.<\/p>\n Messbare Anstiege von CRP und proentz\u00fcndlichen Zytokinen wie Interleukin 1\u00df (IL-1\u00df), IL-6, IL-8, etc. wurden beim CFS beschrieben (Broderick, 2010; Landi, 2016). Die Ergebnisse der betreffenden Studien sind jedoch nicht einheitlich. Vor kurzem wurde der Abfall von IL-16, IL-17, VEGF, etc. unter 34 untersuchten Zytokinen und Chemokinen berichtet, der im Vergleich mit den Lebererkrankungen HCV, PBC, PSC und AIH hohe ME\/CFS-Spezifit\u00e4t hatte (Landi, 2016). Deutlicher waren die Ergebnisse mehrerer Studien, bei denen Zytokine nach Belastung (Exercise) gemessen wurden. Erst k\u00fcrzlich erschien eine besonders umfangreiche Studie mit der Bestimmung von 54 Zytokinen nach Exercise, bei denen eine Reihe von ME\/CFS-spezifischen Anstiegen wie u.a. IL-1\u00df, CD40L und alpha-IFN gefunden wurden (Moneghetti, 2018).<\/p>\n Eigene Erfahrungen mit der Messung proentz\u00fcndlicher Marker im Blut von CFS-Patienten sind unbefriedigend, nur sporadisch waren erh\u00f6hte Zytokine im Blut messbar (z.B. IL-6, MCP-1). Da vieles daf\u00fcr spricht, dass ME\/CFS in erster Linie eine neuroinflammatorische Erkrankung ist, ist die Inkonsistenz der peripheren Zytokinbestimmungen verst\u00e4ndlich. Auch wenn in einzelnen F\u00e4llen erh\u00f6hte Zytokinaktivit\u00e4t im Blut gefunden wird, sind diese Ergebnisse diagnostisch nicht zielf\u00fchrend.<\/p>\n Proentz\u00fcndliche Aktivit\u00e4t mit Neuroinflammation ist nicht nur Teil der o.g. prim\u00e4r immunologischen Fatiguesyndrome sondern kommt ebenso bei prim\u00e4r endokrinen Krankheiten mit Fatigue wie Hashimoto, Diabetes, Adipositas), bei Leberzirrhose, Herz- und Niereninsuffizienz und nat\u00fcrlich bei prim\u00e4r neuroinflammatorischen Syndromen wie Insomnie, Parkinson und Depressionen vor (Haapakoski, 2016, Miller, 2016).<\/p>\n Es ist sekund\u00e4r, ob Inflammation peripher entsteht oder zentral durch Aktivierung des ZNS-Immunsystems (Mikroglia) beginnt. Periphere Immunaktivierung induziert immer auch zentrale Aktivierung, da die proinflammatorischen Aktivit\u00e4ten aus der Peripherie \u00fcber neuronale Signale (vagale Afferenzen), Zytokine oder auch Transpedese von Immunzellen selbst \u00fcber die Blut-Hirnschranke in ZNS-Immunaktivit\u00e4t umgesetzt werden. Prim\u00e4r zentrale Inflammation bedingt dagegen nicht unbedingt messbare periphere Entz\u00fcndungssignale.<\/p>\n Die zentrale inflammatorische Immunreaktion ist ein elementarer Mechanismus der Stressantwort (Bierhaus, 2003) \u2013 neben der Aktivierung der Stresshormonachse (HPT-HVL-NNR-Achse: Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse), des zentralen (ZNS) und des peripheren autonomen Nervensystem (ANS). \u00dcberm\u00e4\u00dfiger Stress f\u00fchrt zur Symptomatik des sog. \u201eSickness Behaviour\u201c (Dantzer, 2008) das neben der zentralen Fatigue auch M\u00fcdigkeit, Schw\u00e4che, Schlafst\u00f6rungen, subfebrile Temperaturen, grippale Symptomatik, Inappetenz und Schmerzen umfassen kann. Andauernder Stress (\u201ecytokine theory of disease\u201c) beg\u00fcnstigt demnach psychische Komplikationen wie PTSD (Posttraumatisches Stress-Syndrom), Burnout und Depressionen (Dowlati, 2010). Anders gesagt, Personen die aufgrund angeborener oder erworbener Disposition betont entz\u00fcndlich auf Stress reagieren, sind st\u00e4rker gef\u00e4hrdet unter Stressbedingungen psychische Krankheiten zu entwickeln.<\/p>\n Die proentz\u00fcndlichen Zytokine wie IL-1\u00df, TNF-alpha, IL-6 oder Interferon-gamma haben unmittelbaren Einfluss auf das Neurovegetativum. Sie k\u00f6nnen \u00fcber Zytokinrezeptoren auf Gliazellen und auch auf Neuronen bzw. durch Stimulation der zentralen Zytokinsynthese (Mikroglia) im akuten Fall die Aussch\u00fcttung von CRH (ACTH) und von Neurotransmittern stimulieren und synergistisch die hormonelle und neuronale Stressantwort verst\u00e4rken. Abb. 1 Tryptophan – Inflammation: Tryptophan (Trp) wird vorwiegend zu Kynureninen metabolisiert, vor allem L-Kynurenin und Kynurens\u00e4ure, die u.a. immunmodulatorisch und Glutamat-antagonistisch wirken. Bei Stress wird Trp unter dem Einfluss von Cortisol (Leber, Astrozyten, Niere) durch Induktion der TDO (Trp-Dioxygenase) verst\u00e4rkt zu Kynureninen metabolisiert. Cortisol, Prolaktin und Tryptophan stimulieren die TDO-Aktivit\u00e4t, Antioxidantien, Antidepressiva (SSRI-Typ) und COX2-Inhibitoren wirken hemmend. Bei (Neuro)inflammation (Zytokine) wird Trp durch Induktion der IDO (Indolamin-Dioxygenase in Immunzellen\/Makrophagen, Neuronen, Endothelien) verst\u00e4rkt zu den prooxidativen Kynureninen 3OH-Kyn und Chinolins\u00e4ure (Cho) metabolisiert, die beide hochgradig prooxidativ, zytotoxisch wirken und ROS, RNS induzieren. Cho ist au\u00dferdem ein potenter Glutamatrezeptor-Agonist (NMDA) und wirkt auf diesem Wege exzitotoxisch zus\u00e4tzlich neurotoxisch. In beiden F\u00e4llen (Stress, Zytokine) sinkt die Bildung von Serotonin aus Trp, es kommt zu neuroendokriner Dysfunktion. Die IDO-Aktivit\u00e4t wird durch Serotonin und Melatonin, COX2-Hemmer, Boswellia, Antioxidantien, Antidepressiva (SSRI), Lithium (Rubidium) oder Bupropion gehemmt.<\/p>\n Bei normalem, zeitlich begrenztem Verlauf der Entz\u00fcndungsreaktion wird der vor\u00fcbergehende Tryptophanabfall kompensiert. Bei l\u00e4ngerer Entz\u00fcndungsdauer kann der Abfall der Serotoninsynthese allerdings symptomatisch werden und zur Manifestation reaktiver Depressionen f\u00fchren. Dies verdeutlicht nicht nur die H\u00e4ufung depressiver Verstimmungen bei chronisch entz\u00fcndlichen Prozessen deutlich sondern noch deutlicher die Entstehung schwerer Depressionen durch Zytokin-Therapie. Zu den wenigen labordiagnostisch auff\u00e4lligen Besonderheiten des ME\/CFS geh\u00f6rt der funktionelle Hypocortisolismus (Cleare, 2003), die reduzierte Cortisolsekretion und Abflachung des Cortisol-Biorhythmus, der bereits 1981 erstmals beschrieben wurde (Poteliakhoff). Der Nachweis des Hypocortisolismus gelingt am besten durch Bestimmung des Cortisol-Tagesprofils im Speichel oder von Gesamtcortisol im 24h Urin. Die Bestimmung von ACTH im Plasma oder ein ACTH-Test tragen ggf. zur Kl\u00e4rung bei, denn beim CFS ist au\u00dfer Cortisol auch ACTH niedrig, w\u00e4hrend es bei adrenaler Insuffizienz im Feedback erh\u00f6ht w\u00e4re. Der Hypocortisolismus wird oft als \u201eNebennierenschw\u00e4che\u201c (\u201eAdrenal Fatigue\u201c) fehlinterpretiert. Der Hypocortisolismus des ME\/CFS basiert auf hypothalamischer Dysfunktion, ver\u00e4nderter CRH-Sekretion und\/oder verminderter Glukocorticoidrezeptor-Aktivit\u00e4t (Papadopoulos, 2009). Funktioneller Hypocortisolismus kennzeichnet auch Fibromyalgie, PTSD und die melacholische Depression. Der Hypocortisoismus bzw. die hypothalamische Dysfunktion gehen einher mit zentraler Fatigue, Schlafst\u00f6rungen, Myalgien und Arthralgien (Vgontzas, 2006, Dantzer, 2008).<\/p>\n Cortisol hat fundamentale Bedeutung f\u00fcr die Funktion des Immunsystems (Oppong, 2015). Cortisolabfall geht parallel mit der Zunahme entz\u00fcndlicher Aktivit\u00e4t, Anstieg von Zytokinen und mit zellul\u00e4rer Immundysfunktion. Auf zellul\u00e4rer Ebene steht der Antagonismus von Cortisol und NF-kB im Mittelpunkt. Der nukle\u00e4re Transferfaktor NF-kB, der jede \u00c4nderung der zellul\u00e4ren Hom\u00f6ostase auf ver\u00e4nderte Genexpression \u00fcbertr\u00e4gt, hat zentrale Bedeutung f\u00fcr die Anpassung der Zelle\/es Organismus an ver\u00e4nderte Umweltbedingungen, an Infektionen, chemische, oxidative Einfl\u00fcsse, Schadstoffe, Stress. Der Hypocortisolismus des ME\/CFS erh\u00f6ht die Permessivit\u00e4t f\u00fcr entz\u00fcndliche Prozesse, erleichtert aber die Reaktion der Zelle auf andere St\u00f6rungen (Infekt, Stress ?).<\/p>\n Abb 2: Schema der zellul\u00e4ren Neuro-Immunsynapse. Noradrenalin und Glutamin wirken prooxidativ, Noradrenalin akut proentz\u00fcndlich. Neben Cortisol ist der Parasympathikus (Actylcholin) das wichtigste antientz\u00fcndliche System. Auch Serotonin wirkt leicht entz\u00fcndungshemmend, au\u00dferdem IL-2\/T-Zell-stimulierend. Die zentrale zellul\u00e4re Schaltungsebene f\u00fcr diese Aktionen sind die sog. REDOX-sensitiven nukle\u00e4ren Transferfaktoren wie NF-kB. \u00dcber NF-kB Aktivierung werden die inflammatorischen Zytokine induziert, ebenso proentz\u00fcndliche Enzyme (COX2, 5-LOX) bzw. pro- (iNOS) und antioxidative (Glutathionsynthase) Enzyme. Die neuroendokrinen Faktoren modulieren hemmend (Cortisol, Serotonin, ACh) oder aktivierend (Noradrenalin, Glutamat, Substanz P, NPY) das NF-kB-Aktivit\u00e4tsniveau, entweder durch direkte Interaktion mit NF-kB oder \u00fcber das NFkB-Inhibitorsystem I-kB.<\/p>\n Die Ursache der zentralen Immunaktivierung bei ME\/CFS ist bis heute ungekl\u00e4rt. Der Hypocortisolismus ist sicher ein Teilaspekt. Die Tatsache, dass trotz immer intensiverer Suche bis heute weltweit keine Ursache f\u00fcr ME\/CFS zweifelsfrei festgestellt wurde, spricht allerdings f\u00fcr einen sehr ungew\u00f6hnlichen Verlauf bei individueller Disposition; oder es handelt sich um einen bisher v\u00f6llig unbekannten Pathomechanismus. Derzeit bieten sich mehr oder weniger \u00fcberzeugend folgende Erkl\u00e4rungsmodelle an:<\/p>\n Das Fehlen eines eindeutigen, pathognomonischen Markers odereindeutigen klinischen Tests f\u00fcr ME\/CFS hat wiederholt die Suche nach individuellen genetischen Dispositionsfaktoren stimuliert, die die \u201eEntgleisung\u201c bzw. Chronifizierung der Fatigue individuell erkl\u00e4ren k\u00f6nnten. CFS ist nicht erblich, allerdings scheinen diskrete erbliche Risikokonstellationen zu exisiteren. Bei monozygoten Zwillingen fand sich allerdings Konkordanz marginal h\u00e4ufiger als bei dizygoten Zwillingen. Auch bei Verwandten ersten Grades scheint das ME\/CFS-Risiko erh\u00f6ht zu sein. Einzelne Immunglobulin-Defekte (IgG-Subklassen) kommen anscheinend h\u00e4ufiger als normal vor, spielen jedoch insgesamt keine nennenswerte Rolle. Genetische Polymorphismen von gamma-Interferon und TNFalpha wurden h\u00e4ufiger beobachtet. Auch Bestimmte HLA-Faktoren (HLA DR4, HLA DQA1*01) wurden als genetische Risikomarker f\u00fcr CFS vorgeschlagen. Wesentlich h\u00e4ufiger wird verminderte NK-Zellaktivit\u00e4t bei ME\/CFS gefunden (Nguyen, 2018), d\u00fcrfte jedoch eher Folge \/ver\u00e4nderte Genexpression) als Ursache (genetische Anomalien) sein.<\/p>\n 2006 wurden die Ergebnisse eines CDC Schwerpunktprogramms zur Genetik des ME\/CFS publiziert und f\u00fcllten ein ganzes Heft von Pharmacogenomics (7\/3). Ein aufwendiges Projekt mit umfangreichem Screening der Genexpression von insgesamt 20.000 Genen wurde bei 172 CFS-Patienten durchgef\u00fchrt, darunter 500 Gene neuroregulatorischer Komponenten. CFS-typische Unterschiede wurden bei 28 Genen gefunden, die alle in Immunfunktion, Zellkommunikation und Stressresponse involviert sind. In einem zweiten Projekt wurden 50 Gene eingehender auf charakteristische Genvarianten gepr\u00fcft und auf drei neuroregulatorischen Genen vier bzw. f\u00fcnf Polymorphismen identifiziert, denen ca. 75% pr\u00e4diktiver Wert f\u00fcr die Diagnose des CFS zuerkannt wurde (Goertzel; 2006; Smith, 2006). Mit leistungsf\u00e4higeren Techniken (GWAS, \u201egenome-wide association study\u201c) wurden k\u00fcrzlich 906.600 SNP\u2019s (\u201esingle nucleotide polymorphisms\u201c) bei 80 ME\/CFS Patienten untersucht. Dabei fanden sich 442 SNP\u2019s, die statistisch signifikant mit dem Kollektiv korrelierten, darunter 12 SNP\u2019s in Coding-Regionen der betreffenden Gene, mehr als 95% in non-coding- Abschnitten (Schlauch, 2016).<\/p>\n Die Entstehung der Fatigue kann mit heutigem Wissen weitgehend nachvollzogen werden. Proentz\u00fcndliche Zytokine wie IL-1\u00df, der Hypocortisolismus und Neurotransmittermangel (biogene Amine Serotonin- und Katecholamine, insbesondere Dopamin) sind offensichtlich relevante Faktoren. Die Genese der Belastungsinsuffizienz (PEM: postexertionelle Malaise) beim ME\/CFS ist demgegen\u00fcber unklar. Neuerdings werden allerdings vermehrt Anstrengungen unternommen, den Pathomechanismus der PEM zu verstehen. Belastungstests hatten gezeigt, dass der aerobe Metabolismus bei ME\/CFS gest\u00f6rt ist (Keller, 2014). Die verminderte aerobe Energiebereitstellung bewirkt schnellere muskul\u00e4re Erm\u00fcdung. Eine Folge von gest\u00f6rter aerober Energiegewinnung ist der h\u00f6here Anstieg von Lactat (Blut, Liquor) nach Belastungen und gesteigerter Anfall von oxidativen Metaboliten, da intermedi\u00e4re Sauerstoffradikale vermehrt aus dem oxidativen Phosphorylierungsprozess der Atmungskette herausfallen. Bei ME\/CFS wurde wiederholt gesteigerter Lactatanfall nach Belastungen und Anstieg von oxidativen Spezies (ROS)gefunden (Blomberg, 2018).<\/p>\n Aufwendige Genexpressionsstudien in Ruhe und nach Belastung haben signifikante metabolische Besonderheiten bei ME\/CFS gezeigt, die auf mitochondriale Dysfunktion hinweisen. Die Funktion der Pyruvatdehydrogenase (PDH), eines mitochondrialen Schl\u00fcsselenzyms, ist bei M\/CFS gest\u00f6rt (Fluge, 2016). Konsequenterweise konnte k\u00fcrzlich durch DCA (Dichloracetat) die Fatigue und Energiereserve bei ME\/CFS-Patienten signifikant verbessert und die mitochondriale ATP-Ausbeute erh\u00f6ht werden (Comhaire, 2018). DCA hemmt das Enzym PDH-Kinase, wodurch die PDH-Aktivit\u00e4t gesteigert und die mitochondriale Energiegewinnung verbessert wird. Schon fr\u00fcher wurde beobachtet, dass Homocystein, ein Marker des One-Carbon-Metabolismus, bei ME\/CFS h\u00e4ufig erh\u00f6ht ist, gelegentlich auch nur im Liquor nachweisbar. Die Behandlung mit den als Kofaktoren des Homocystein-Metabolismus eminent wichtigen Vitaminen B6, B12 und B9 kann oft \u201eBrain Fog\u201c und kognitive Defizite bei ME\/CFS verbessern (Regland, 2015). Grunds\u00e4tzlich ist der CDR die physiologische Reaktion der Zelle auf \u00e4u\u00dfere Belastungen, die die zellul\u00e4re Hom\u00f6ostase fordern (Naviaux, 2014). Er umfasst metabolische, oxidative ebenso wie antioxidative, inflammatorische ebenso wie antiinflammatorische und hormonelle Prozesse bis zur Mitogenese (Neubildung von Mitochondrien). Fast alle Untersuchungen, in denen selektive Besonderheiten f\u00fcr ME\/CFS erarbeitet wurden, basieren auf Vergleichen zwischen Betroffenen und gesunden Kontrollen. Inwieweit die Besonderheiten im Einzelnen absolut spezifisch f\u00fcr ME\/CFS sind und bei keiner anderen Krankheit auftreten, ist in vielen Punkten offen und geh\u00f6rt zu den wichtigsten zuk\u00fcnftigen Aufgaben. Inzwischen scheint es m\u00f6glich, die vielen Beobachtungen, die in den letzten Jahren zusammengekommen sind, zu einem h\u00f6chst sensitiven und spezifischen Biomarker-Panel zusammenzufassen. Schlie\u00dflich bleibt dann noch die Frage nach der Ursache der Krankheit.<\/p>\n Viele Versuche sind unternommen worden, unverwechselbare Kriterien f\u00fcr ME\/CFS zu finden. Zahlreiche funktionelle radiologische Untersuchungen zeigten Unterschiede zwischen ME\/CFS-Patienten und Gesunden, die allerdings kontrovers diskutiert wurden (Zeineh, 2015). Barnden (2011) fand Belege f\u00fcr Hirnstamm-Ver\u00e4nderungen, die verschiedentlich kontrovers gesehen und auch k\u00fcrzlich nur teilweise best\u00e4tigt wurden (Finkelmeyer, 2018).<\/p>\n Die Pathogenese des CFS ist auch nach aktuellem Wissensstand offen. Vieles erscheint allerdings heute wesentlich klarer, da die wissenschaftliche Auseinandersetzung mit der Krankheit \u2013 au\u00dfer in Deutschland \u2013 erfreulicherweise stark zugenommen hat und seit kurzem vor allem in Amerika mit erh\u00f6htem Einsatz ma\u00dfgeblicher Forschungseinrichtungen (Stanford, Harvard, NIH) erfolgt. Eine Arbeitshypothese hat die wesentlichen Erkenntnisse zur CFS-Pathogenese, die bis heute gewonnen wurden, zusammenzuf\u00fchren. Dies sind vor allem die Anzeichen gesteigerter Immunaktivit\u00e4t, chronische bzw. reaktivierte Virusinfektionen (EBV, HHV6), Neuroinflammation, zellul\u00e4re Immundysfunktion (T- und NK-Zellen), Autoimmunit\u00e4t, die neuroendokrine Dysregulation (HPA-Achse, Hypocortisolismus, Neurotransmitter) und die autonome Dysfunktion. Dazu kommen ev. genetische Dispositionsfaktoren.<\/p>\n Die Core Symptome sind:<\/p>\n Das aktuell attraktivste Erkl\u00e4rungsmodell f\u00fcr ME\/CFS geht von einer viralen Infektion als Ausl\u00f6ser der Erkrankung aus. Genetische und erworbene Disposition und hochgradige physische oder mentale Stressbelastung zum Zeitpunkt der Infektion beg\u00fcnstigen einen protrahierten Verlauf mit andauernder Fatigue. Nach wie vor ist EBV der wahrscheinlichste Kandidat. Auch wenn u.a. Borrelien, HHV6, Parvovirus, Q-Fieber, Chlamydien protrahierte Infektionen mit ausgepr\u00e4gter Fatigue verursachen k\u00f6nnen, ist ihre Wahrscheinlichkeit als Ausl\u00f6ser verschwindend gering. Sie sind im Unterschied zu ME\/CFS nicht ubiquit\u00e4r vorkommend und erf\u00fcllen kaum die zentralen Kriterien des ME\/CFS.<\/p>\n Die heutige Lebensweise mit verst\u00e4rkter Hygiene, weniger Infektionen, erh\u00f6hter chemischer Belastung, vermehrtem Stress, komplexen Nahrungsgewohnheiten und \u00c4nderung der Mikrobiomfunktion hat die Polarit\u00e4t des Immunsystems ver\u00e4ndert und beg\u00fcnstigt die Entstehung von Allergien, Autoimmunerkrankungen und auch von Psychopathien. Die fortdauernde Immunaktivierung mit Merkmalen der Neuroinflammation und die virale Antigenverwandschaft beg\u00fcnstigen die Entstehung neuronaler Autoimmunit\u00e4t. In Einzelf\u00e4llen wird ev. auch die Pathogenit\u00e4t von HERV\u2019s gebahnt. induziert. In der Folge zunehmende neurokognitive Beschwerden bis zum Vollbild des ME\/CFS.<\/p>\n Die Labordiagnostik hat bei dem Fehlen spezifischer Marker vorrangig zum Ziel, Erkrankungen mit vergleichbarer Fatiguesymptomatik auszuschlie\u00dfen, d.h. chronische\/reaktivierte Infekte, Autoimmunkrankheiten Neuropathienund Endokrinopathien; au\u00dferdem Feststellung etwaiger symptomatischer Begleiterkrankungen wie Immundefekte, Allergien, Unvertr\u00e4glichkeiten, Magen-Darmerkrankungen, Mikron\u00e4hrstoffm\u00e4ngel. Parallel m\u00fcssen psychomentale St\u00f6rungen ggf. ausgeschlossen, die autonome Funktion (HRV\/Herzraten-Variabilit\u00e4t) und m\u00f6glichst auch die Belastbarkeit untersucht werden.<\/p>\n Antiviral, anti-retroviral; Ayache SS, Chalah MA. Fatigue in multiple sclerosis \u2014 Insights into evaluation and management. Neurophysiol Clin 2017; 47: 139-171<\/p>\n Barnden LR, Crouch B, Kwiatek R, et al. 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Core-Symptome von CFS\/ME, sowie das attraktivste Erkl\u00e4rungsmodell zum Ausl\u00f6ser beschrieben.<\/p>\n","protected":false},"author":303,"featured_media":3570,"comment_status":"open","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"categories":[1,69,70,72,52,79,65,92,19,93],"tags":[296,901,902],"class_list":["post-3564","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-allgemein","category-borreliose","category-cfids-cfs-me","category-depression-angst","category-diverse-koerperarbeit","category-kopfschmerzen","category-krankheitsbilder-allgemein","category-rheumatische-erkrankungen","category-umgang-mit-stress","category-virusinfektionen","tag-cfs","tag-chronische-fatiguesyndrom","tag-myalgic-encephalopathy"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.symptome.ch\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/3564","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.symptome.ch\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.symptome.ch\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.symptome.ch\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/users\/303"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.symptome.ch\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=3564"}],"version-history":[{"count":9,"href":"https:\/\/www.symptome.ch\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/3564\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":3924,"href":"https:\/\/www.symptome.ch\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/3564\/revisions\/3924"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.symptome.ch\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/media\/3570"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.symptome.ch\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=3564"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.symptome.ch\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=3564"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.symptome.ch\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=3564"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}
\nPENE, Postexertional Neuroimmune Eexhaustion; PEM postexertionelle Malaise;<\/p>\n\n
\n
\nVerwirrung, Konzentrationseinschr\u00e4nkungen, gest\u00f6rtes Kurzzeitged\u00e4chtnis, gel. Dyslexie, Wortfindungs-, Koordinationsst\u00f6rungen;<\/li>\n
\nKopfschmerzen, chronisch, generalisiert; Spannungskopfschmerzen; Migr\u00e4ne
\nMyalgien, Palpitationen; Sehnenschmerzen; (u.U. Fibromyalgie-artig), Arthralgien;
\nGeneralisierte Hyperalgesie; oft wandernde Schmerzen;<\/li>\n
\nNicht erholsamer Schlaf, erh\u00f6hter Schlafbedarf, Tagesm\u00fcdigkeit; gest\u00f6rter Schlafrhythmus;
\ngest\u00f6rter Tag-, Nachtrhythmus;<\/li>\n
\nVisusst\u00f6rungen; gesteigerte Licht-, L\u00e4rm-, Geruchsempfindlichkeit; gest\u00f6rte Tiefensensibilit\u00e4t; Muskelschw\u00e4che, Koordinationsst\u00f6rungen, Standunsicherheit, Ataxie;<\/li>\n<\/ul>\n\n
\n
Pathophysiologie<\/h2>\n
\nDie Fatigue wird von unterschiedlich ausgepr\u00e4gten k\u00f6rperlichen und kognitiven Symptomen begleitet. H\u00e4ufig stehen grippale Symptome wie Halsschmerzen, subfebrile Temperaturen, schmerzhafte Lymphknoten, Kopf- und Gliederschmerzen am Anfang. Dazu kommen Schlafst\u00f6rungen mit erh\u00f6htem Schlafbedarf, nicht-erholsamer Schlaf, Verlust des Tag-Nachtrhythmus; Erholungspausen bewirken keine Besserung. Nahezu immer entwickeln sich kognitive Probleme mit Einschr\u00e4nkung der Konzentration und Merkf\u00e4higkeit. Besonders belastend sind oft auch neurofunktionelle St\u00f6rungen mit Schwindel, orthostatische Dysregulation, Visusst\u00f6rungen, Miktionsbeschwerden, Reizdarm, Unvertr\u00e4glichkeiten, Hypersensitivit\u00e4ten (Licht, Ger\u00e4usche, Geruch). Selten, in ca. 10-30% der F\u00e4lle (Reeves, 2003) beginnt die Krankheit allerdings auch schleichend und verst\u00e4rkt sich \u00fcber Monate bis Jahre zum Vollbild des ME\/CFS.<\/p>\n\n
Stress-Immunachse<\/h2>\n
\nDauerhaft bewirken inflammatorische Zytokine monoaminerge Dysfunktion, vor allem Interferon-gamma, das durch Aktivierung des Enzyms IDO (Indolamin-2,3-Dioxygenase) den Tryptophanmetabolismus in Richtung der Synthese von toxischen Kynureninen lenkt und die Serotoninsynthese reduziert (Abb. 1). Auch Melatonin wird durch IDO abgebaut, was zu Schlafst\u00f6rungen beitragen kann.<\/p>\n![\"\"](\"https:\/\/www.symptome.ch\/blog\/wp-content\/uploads\/2018\/10\/symptome_me-cfs_tryptophan-inflammation.png\" "\\"\\"")
<\/p>\n
\nDar\u00fcber hinaus bewirkt gesteigerte Zytokinaktivit\u00e4t Hemmung der Aktivit\u00e4t zentraler Hydroxylasen, die wie die Trytophan- und Tyrosinhydroxylase bestimmend f\u00fcr die Synthese der Monoamin-Neurotransmitter (Serotonin, Katecholamine) sind (Miller, 2016). Die CFS-Symptomatik wie u.a. Fatigue, M\u00fcdigkeit, Schlafprobleme, kognitive Defizite und ev. auch reaktive Depressionen wird durch den neuroinflammatorisch bedingten Abfall der monoaminergen Aktivit\u00e4t beg\u00fcnstigt. F\u00fcr die in diesen F\u00e4llen kausale Behandlung bietet sich die Serotoninvorstufe 5-HTP (5-Hydroxytryptophan) bzw. Antidepressiva vom SSRI-Typ (Selektive Serotonin-Reuptake-Inhibition).<\/p>\n![\"\"](\"https:\/\/www.symptome.ch\/blog\/wp-content\/uploads\/2018\/10\/symptome_me-cfs_neuro-immunsynapse.png\" "\\"\\"")
<\/p>\n\n
\n.<\/li>\n
\n.<\/li>\n
\nDer Verdacht auf Autoimmungenese des ME\/CFS bekam nach erfolgreicher Behandlung von Lymphom-Patientin mit dem chim\u00e4ren CD20-Antik\u00f6rper Rituximab, bei denen auch die CFS-Symptomatik verschwand, besondere Aktualit\u00e4t (Fluge, 2011). Die anfangs vielversprechenden Behandlungsergebnisse bei weiteren ME\/CFS-Patienten (Fluge, 2015) erreichten aber letztlich keine Signifikanz. Ein nicht-signifikanter Anteil der Patienten in den Rituximab-Studien erfuhr allerdings deutliche Verbesserungen, zum Teil auch bleibend. Rituximab wird vielfach bei Autoimmunerkrankungen eingesetzt. Es wirkt durch Reduktion der Antik\u00f6rper-bildenden B-Lymphozyten. Das Risiko schwerer Nebenwirkungen bis zu einzelnen t\u00f6dlichen F\u00e4llen ist allerdings nicht unerheblich.
\nDas vermehrte Vorkommen von Autoantik\u00f6rpern gegen Neurotransmitter-Rezeptoren wie 5HTR1A (Serotonin), DRD2 (Dopamin), M3\/4 AChR (Acetylcholin) und \u00df1\/\u00df2R (Nor\/Adrenalin) wurde mehrfach beschrieben. Unklar, inwieweit die beschriebenen Rezeptor-AAK auch pathogenes Potential besitzen, denn der Nachweis als solcher bedingt nicht zwangsl\u00e4ufig auch Pathogenit\u00e4t. Pathogenetisch relevante Katecholaminrezeptor- und Acetylcholinrezeptor-AAK werden bevorzugt bei Cardiomyopathien und beim schweren Orthostase-Syndrom, dem POTS (posturales orthostatisches Tachykardiesyndrom), gefunden. Orthostase-Beschwerden bis zum Vollbild des POTS kommen bei ME\/CFS h\u00e4ufig vor.<\/li>\n<\/ul>\nGenetische Faktoren<\/h2>\n
Belastungsintoleranz (PEM)<\/h2>\n
\nIn-vitro Untersuchungen an isolierten Muskelzellen haben gezeigt, dass die Aktivit\u00e4t des Enzyms AMPK (AMP-activated protein kinase) und die Glucoseaufnahme bei ME\/CFS gest\u00f6rt sind. AMPK ist das Schl\u00fcsselenzym f\u00fcr die Anpassung der muskul\u00e4ren Energiegewinnung an Belastungen. Es katalysiert die Umschaltung von ATP-Verbrauch zur ATP-Gewinnung und in der Folge die erh\u00f6hte Aufnahme von Glucose. Durch Zugabe von Metformin, das die AMPK-Aktivit\u00e4t steigert, konnte daher die Energiegewinnung bei ME\/CFS verbessert werden (Brown, 2018).<\/p>\n
\nViele Untersuchungen zeigen, dass die Stoffwechselst\u00f6rungen bei ME\/CFS fundamental sind und weit \u00fcber die PDH-Hemmung hinausgehen. Siefokussieren sich u.a. in der St\u00f6rung des \u201eOne-Carbon\u201c-Metabolismus. Naviaux (2016) untersuchte 612 Metaboliten von 63 Stoffwechselwegen im Plasma von Patienten mit ME\/CFS. 80% der Metaboliten in 9 auff\u00e4lligen Stoffwechselwegen waren vermindert, entsprechend einem hypometabolischen Status, der sowohl f\u00fcr m\u00e4nnliche als auch weibliche ME\/CFS Patienten > 90% Signifikanz zeigte. Nur 25% der metabolischen Besonderheiten reichen bereits aus f\u00fcr die CFS Diagnose, 75% waren individualtypisch. Neben dem mitochondrialen war u.a. auch der Metabolismus der Sphingolipide, Purine, Cholesterin, Riboflavin, BCAA, Mikrobiom und Peroxisomen reduziert. Alle metabolischen Besonderheiten, die gefunden wurden, sind abh\u00e4ngig von der zellul\u00e4ren REDOX-Kapazit\u00e4t und der Verf\u00fcgbarkeit von NADPH. Die gleiche metabolische Charakteristik findet sich beim CDR (\u201eCell Danger Response\u201c) von Zellen unter Umweltstress, allerdings im akuten Fall mit Steigerung der metabolischen Aktivit\u00e4t. Der f\u00fcr ME\/CFS typische Aktivit\u00e4tsabfall k\u00f6nnte ein \u00f6konomischer Anpassungsmodus an andauernde Belastungen sein.<\/p>\n
\nDie entstehende Diskrepanz zwischen unmittelbar verf\u00fcgbaren Resourcen und Anforderungen an die Zelle induziert eine Vielzahl von metabolischen und immunologischen Reaktionen. Die systemische Koordination des CDR erfolgt \u00fcber den Hirnstamm. Wenn der CDR \u00fcberm\u00e4\u00dfig lang andauert, wird die Funktion des gesamten Organismus zunehmend gest\u00f6rt und es kommt zu Krankheiten.<\/p>\nZusammenfassung<\/h2>\n
\n
Diagnostik<\/h2>\n
\n
Behandlungsoptionen<\/h2>\n
\nHormonell je nach Laborbefund; ev. Hydrocortison (selten wirksam); Pregnenolon;
\nQ10, B-Vitamine, Vitamin D, DCA, Metformin;
\nS-Adenosylmethionin, Acyl-Carnitin;
\nNAD-Ribosid; NADH;
\nMethylphenidat (BTM); Dexamphetamine (BTM);
\nModafinil \u00ae;
\nMelatonin; Octacosanol;
\n5HTP, Tyrosin, Mucuna; Glycyrrhizin;
\nRhodiola, Ginseng;<\/p>\nLiteratur<\/h2>\n
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