www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query...ction.1047#1050
Histamin kann im Hirn zweifach einwirken : einmal als klassischer Neurotransmitter ( Botenstoffe) oder als „Co-Transmitter“.
Histaminempfindliche Neuronen steuern eine Vielzahl von wichtigen Hirntätigkeiten, die neuromodulierende Rolle des Histamins scheint von großer Bedeutung .
Histaminerge Neuronen können andere Neurotransmitter beeinflussen, selbst aber auch von ihnen beeinflusst werden.
Die Aktivierung von H3-Rezeptoren im Gehirn kann zu einer Verminderung der Acetylcholin-, Dopamin-, Norephedrin- und Serotoninaktivität führen , aber auch zu einer erhöhten Aktivität der o.g. Neurtransmitter.
Histamin im Zentralen Nervensystem hat Einfluss auf eine Vielzahl von Hirnfunktionen/-aktivitäten
Einige der physiologischen Auswirkungen von Histamin ist die Fähigkeit, die Erregbarkeit von ZNS-Neuronen zu stimulieren/ zu erhöhen. Histamin scheint die gesamte Hirn-Aktivität zu regulieren. Z.B. zeigen Mäuse, denen H1-Rezeptoren fehlen, einen Mangel an Beweglichkeit und Initiative.
Eine enge Verbindung scheint auch zum „Wachsein“ zu bestehen: histaminerge Neuronen, die aktiviert werden, zeigen bei verschiedenen Spezies eine Zunahme der Schlaflosigkeit. Histamin ist ein wichtiges Regulierungssystem der Wach-Schlafphasen und scheint auch andere Hirnfunktionen über den Tag zu steuern.
Histamin kann auch das Auffassungsvermögen mindern – ebenfalls ein H1-Rezeptoren abhängiger Effekt.
H1-Rezeptoren sind z.B. bei manchem Epileptiker in bestimmten Hirnregionen vermehrt.
Pharmakologische Tests an Labortieren zeigten, dass Histamin im ZNS die Lern- und Merkfähigkeit steigern kann.
Histamin kann viele Hypothalamus-Funktionen beeinflussen. Es hat Einfluss auf die Aktivitäten von Oxytoxin, Prolaktin, ACTH und Beta-Endorphin; H1- und H2-rezeptoren kontrollieren die Schilddrüsenfunktion.
Neuronales Histamin regelt Hunger – und Durstgefühl; ebenso deutet vieles darauf hin, dass Histamin vegetative Funktionen reguliert: z.B. Wärmeregulation, Regulation des Glucose- und Lipidhaushaltes, sowie es auch den Blutdruck beeinflusst/ reguliert.
H2-Rezeptoren im Gehirn vermitteln endogene Schmerzlinderung – besonders Stress vermittelte.
Histamin kann wohl auch Einfluss auf Hirnerkrankungen / - Fehlfunktionen ausüben
Neurodegenerative Erkrankungen wie M. Alzheimer, Multiple Sklerose und Wernickes Enzephalopathie werden ebenfalls von Histamin im Gehirn beeinflusst – ob von Neuronen oder von Mastzellen freigesetztes Histamin: Histamin bewirkt Gefäßveränderungen, Änderungen der Blut-Hirnschranke, Änderungen von Immunfunktionen bis hin zum Zelltod.
Die Fähigkeit von Histamin, die Erregbarkeit bestimmter Rezeptoren zu steigern, kann durch dessen Neurotoxizität erklärt werden.
Aber nicht immer bewirkt neuronales Histamin eine Hirnstörung : bei cerebralen Durchblutungsstörungen scheint es eher eine protektive Wirkung zu haben.
Histamin- wirksame Neuronen scheinen auch durch Gleichgewichtsstörungen aktiviert zu werden , die wiederum können zu Übelkeit führen. Und neuronales Histamin kann auch als ein Auslöser von „Gemütskrankheiten“ sein
Kurz noch einmal Grundsätzliches zu Histamin : aus der Tiermedizin „entliehen“...
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Histamin ist als klassischer Entzündungsmediator bekannt, es übernimmt aber auch wesentliche regulative Funktionen im zentralen Nervensystem. In den letzten Jahren wurden immer mehr Beweise dafür gefunden, dass Histamin in Stresssituationen freigesetzt wird. Dieses Phänomen beruht auf der Tatsache, dass Mastzellen, die einer der größten Histaminspeicher im Körper sind, durch periphere Nerven aktiviert werden können. Eine psychische Stresssituation kann über die Interaktion zwischen Nerven- und Mastzelle zu einer Ausschüttung von Mastzellmediatoren führen. Dies ist Gegenstand der Forschung, weil zahlreichen Krankheitsbildern, wie z.B. Morbus Crohn, Asthma und Migräne, bei denen Mastzellen aktiviert werden, eine psychosomatische Komponente zugeschrieben wird.
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Verschiedene immunologische und nicht immunologische Stimuli, wie z.B. Allergene,
Immunglobulin E (IgE), Zytokine (Interleukin (IL) 1, IL 3, IL 8, Granulocyte-Macrophage
Colony Stimulating Factor (GM-CSF)), Substanz P (SP), Komplement C3a und C5a, Platelet-
Activating Factor (PAF), Hyperosmolarität, physikalische Stimuli (Vibration, Kälte, Hitze),
induzieren die Freisetzung von Histamin aus Mastzellen und Basophilen (BACHERT, 2002).
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2.1.2 Histaminrezeptoren
Vier Klassen von Histaminrezeptoren (H) sind heute bekannt: H1 (ASH und SCHILD, 1966), H2
(BLACK et al., 1972), H3 (ARRANG et al., 1983) und H4 (NAKAMURA et al., 2000). Bei
allen handelt es sich um G-Protein gekoppelte Rezeptoren. H1 und H2 werden von vielen
Zellarten exprimiert, z.B. von Nervenzellen, von Zellen der glatten Muskulatur der Atemwege
und der Gefäße, Hepatozyten, Chondrozyten, Endothelzellen, neutrophilen und eosinophilen
Granulozyten, Monozyten, dendritischen Zellen sowie von T- und B-Zellen (JUTEL et al.,
2002). Histaminwirkung an H1 Rezeptoren vermittelt viele Effekte, die bei klassisch allergischen
Geschehen eine Rolle spielen, so z.B. Vasodilatation, Hautrötung und Pruritus (BACHERT,
2002).
Über die Aktivierung von H2 Rezeptoren wird in erster Linie die Magensäureproduktion aus den Parietalzellen der Magenschleimhaut gesteigert. H2 Rezeptoren steuern aber auch die erhöhte Mukussekretion und die Relaxation der glatten Muskulatur in den Atemwegen (BACHERT, 2002).
H3 Rezeptoren konnten in fast allen Geweben nachgewiesen werden, u.a. auf Neuronen,
enterischen Ganglien, parakrinen Zellen und Immunzellen (POLI et al., 2001). ARRANG et al. (1987) zeigten erstmals, dass Histamin im Gehirn nicht nur seine Freisetzung, sondern auch seine eigene Synthese über H3 Rezeptoren regulieren kann. Außerdem hemmt Histamin über die Aktivierung von H3 Rezeptoren die Azetylcholin-Freisetzung aus intestinalen cholinergen Nerven (POLI et al., 1991), und H3 Rezeptoren spielen eine Rolle in der Autoregulation der Histaminausschüttung in der Medulla oblongata (KANAMARU et al., 1998 ,. OHKUBO et al.
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2.1.3.2 Funktionen von Histamin im zentralen Nervensystem
Seitdem sich herausgestellt hatte, dass klassische Antihistaminika, die die Blut-Hirn-Schranke
überwinden können, eine sedierende Komponente haben, war es naheliegend, dass Histamin
wichtige Funktionen im zentralen Nervensystem (ZNS) haben müsste. Man ging zunächst davon aus, dass Histamin als eine Art Wachmacher fungiert (MONNIER et al., 1970). PANULA et al. (1984) gelang zeitgleich mit der japanischen Forschergruppe um WATANABE (1983,1984) der erste Nachweis eines histaminergen Neuronensystems im Gehirn.
Der tuberomamilläre Nukleus, der ein Bestandteil des Hypothalamus ist, wurde als der einzige Sitz von histaminergen Neuronen identifiziert (PANULA et al., 1984). Von dort aus ziehen histaminerge Projektionen in verschiedene Bereiche des ZNS. H1, H2 und H3 Rezeptoren konnten im Gehirn nachgewiesen werden (MARTINEZ-MIR et al., 1990). Dabei reguliert der H3 Rezeptor über einen Feedback-Mechanismus die Histaminbildung und Histaminausschüttung in den histaminergen Neuronen (MORISSET et al., 2000). H1 und H2 Rezeptoren haben eine exzitatorische Wirkung auf die Neuronen und damit auf die gesamte Hirnaktivität (HAAS und
PANULA, 2003).
Da Histamin die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden kann, muss alles im Gehirn befindliche Histamin vor Ort synthetisiert worden sein (MASLINSKI, 1975a). Histamin übernimmt im ZNS wichtige regulative Funktionen, die das Verhalten betreffen. So wird das Schlaf-Wachverhalten, die Temperaturregulation, die Nahrungsaufnahme und das Gleichgewicht des Energiehaushaltes, das Trinkverhalten und die osmotische Homöostase, Lokomotion, Lernvorgänge und Gedächtnisbildung durch Histamin mitbeeinflusst (KRALY, 1983; ROSSI et al., 1998; MORIMOTO et al., 2001; HAAS und PANULA, 2003).
Das histaminerge Neuronensystem im ZNS moduliert den Grad des Schmerzempfindens (HOUGH et al., 2004) und greift regulativ in kardiovaskuläre Mechanismen ein (BEALER, 1999).
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Mastzellen kommen ubiquitär im Bindegewebe und in den Schleimhäuten vor, besonders an
inneren und äußeren Grenzflächen, z.B. Haut, Atmungs- und Gastrointestinaltrakt (KUBE et al., 1998 . Im ZNS sind sie in den Leptomeningen, dem Hypothalamus, dem Thalamus und den Habenula ebenso präsent wie in der Dura mater des Rückenmarks (JOHNSON und KRENGER
www.vetmed.uni-muenchen.de/tierhy...tanze_Knies.pdf
Fortsetzung s.u.
27.04.2006 13:28 Uli
Moderator
Dabei seit: 03.08.2004
Beiträge: 4507
Fortsetzung: Neurotransmitter
(„klassischer“ Neurotransmitter =Acetylcholin, Histamin
Catecholamine: Noradrenalin, Adrenalin, Dopamin
Octopamin, Serotonin (5- Hydroxytryptamin, 5- HT) (Dopamin und Serotonin wichtige Transmitter
im Gehirn des Menschen) )
Schnelle Wirkung (Millisekunden) langsame, aber anhaltende Wirkung (Sekunden bis Stunden)
Neuromodulator - metabotroper postsynaptischer Rezeptor: langsame, aber anhaltende Wirkung (Minuten bis Stunden zu Tagen und Wochen)
* zielgerichtete und keine globale Freisetzung
www.neurobiologie.fu-berlin.de/V_...z%20Synapse.pdf
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Noch mehr Histamin
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Einleitung : dürfte auch für interessierte Laien gut verständlich sein!
S. 6 unten:
Neben der Autoinhibition über H3-Rezeptoren konnte zusätzlich eine Beeinflussung der Histaminfreisetzung durch andere Neurotransmitter nachgewiesen werden.
S. 8 : 1.6 Histaminwirkungen
Histamin wird im Gehirn und in der Peripherie in Vesikeln von Neuronen und in Mast- und Endothelzellen gespeichert. Höchste Histaminkonzentrationen sind in Haut, Lunge, Herz, Gastrointestinaltrakt und Blutgefäßen zu finden. In Mast- und Endothelzellen sowie in basophilen Granulocyten liegt Histamin zu 50 % an das saure Mucopolysaccharid Heparin gebunden vor. Wird Histamin durch entsprechende Stimuli, z.B. Neurondepolarisation oder Histaminliberatoren (z.B. Tubocurarin), freigesetzt, werden über die vorher erwähnten Rezeptorsubtypen unterschiedliche Effekte ausgelöst, die physiologisch von Bedeutung sind. Die wichtigsten peripheren Effekte sind in Tabelle 1-1 aufgeführt.
Im ZNS werden die Sekretion von Hormonen, der Schlaf/Wach-Rhythmus, Gedächtnis- und Lernprozesse, Nahrungsaufnahme und Übelkeit durch Histamin moduliert. Eine genaue
Zuordnung dieser zentralen Funktionen zu den einzelnen Histaminrezeptorsubtypen wird in vielen Fällen noch diskutiert. Auch die Aufgabe des seit kurzer Zeit bekannten H4-Rezeptors muss noch geklärt werden.
S. 19 : 1.8 Pharmakologische Bedeutung des Histamin-H3-Rezeptors
Im zentralen Nervensystem werden viele physiologische Prozesse über H3-Rezeptoren moduliert. Über H3-Heterorezeptoren werden die Freisetzung von Acetylcholin im Enterorhinalkortex, Dopamin im Striatum, Noradrenalin, Serotonin in der Hirnrinde und die Sekretion von Hypophysenhormonen inhibiert. Im Striatum wird dagegen die Enkephalinkonzentration erhöht.
Aus diesen Effekten lassen sich regulatorische Einflüsse auf den Schlaf-/Wach- rhythmus, auf die Nahrungs- und Wasseraufnahme, Darmmotilität, aber auch auf Schmerzempfindung und körperliche Agilität ableiten.
S. 20 : 1.9.1 Hyperkinetisches Syndrom (ADHD)
ADHD ist eine bei Kindern auftretende Störung des Lern- und Konzentrationsvermögen, die einhergeht mit erhöhter Unruhe und Aktivität. Als Ursache wird ein gestörtes Gleichgewicht im Monoaminstoffwechsel von z.B. Acetylcholin, Noradrenalin und Dopamin diskutiert. Da Histamin-H3-Rezeptoren auf dieses Gleichgewicht modulierend einwirken, werden H3-Rezeptorantagonisten als mögliche neue Therapeutika gegen ADHD angesehen. Die Anwendung von H3-Rezeptorantagonisten bietet im Gegensatz zu Methylphenidat (Ritalin®) den Vorteil, keine psychostimulierende Wirkung zu besitzen. Damit könnten die bekannten unerwünschten Nebenwirkungen und die Abhängigkeitsgefahr vermieden werden.
S. 21 : 1.9.2 Dementielle Erkrankungen
Vom im Tierversuch beobachteten positiven Einfluss von Histamin-H3-Rezeptorantagonisten auf Gedächtnis, Konzentrationsfähigkeit und Lernen leitet sich der postulierte Nutzen bei der Behandlung der Alterssenilität und anderer dementieller Erkrankungen ab. Speziell bei Morbus Alzheimer stellen H3-Antagonisten möglicherweise eine sinnvolle Ergänzung der bisher durchgeführten Therapieregime dar. Im Hippocampus, Hypothalamus und Temporalcortex von Alzheimerpatienten beobachtete man im Vergleich zu gleichaltrigen Gesunden erniedrigte Histaminspiegel.
1.9.3 Epilepsie
Histamin-H3-Rezeptorantagonisten werden auch als potentielle Antiepileptika oder Co-Therapeutika von Antiepileptika, insbesondere für Kinder, angesehen, da man vermutet, dass endogenes Histamin durch seinen modulatorischen Einfluß auf die Neurotransmission einen antikonvulsiven Effekt ausübt. Einige Histamin-H1-Rezeptorantagonisten führten bei erwachsenen Epileptikern aber auch bei Kindern im Vorschulalter zu Krämpfen.
S. 22 : 1.9.4 Schizophrenie
Aus der moderaten antagonistischen Aktivität des atypischen Neuroleptikums Clozapin am Histamin-H3-Rezeptor der Ratte leitete man eine partielle antischizophrene Wirkung ab. Nachdem andere Neuroleptika jedoch keine Affinität zum H3-Rezeptor aufwiesen und Clozapin am humanen Rezeptor unwirksam ist, scheint die These widerlegt. Trotzdem bleibt eine mögliche Beteiligung von Histamin am Krankheitsbild bestehen, da in der Zerebrospinalflüssigkeit schizophrener Patienten erhöhte Konzentrationen an NÄ-Methylhistamin gefunden wurden und die Dichte von Histamin-H1-Rezeptoren im ZNS verringert ist.
1.9.5 Depression
1981 wurde erstmals eine Beteiligung des histaminergen Systems an der Wirkung von Antidepressiva vorgeschlagen. Ghi et al. zeigten, dass das tricyclische Antidepressivum Amitriptylin der stress-induzierten Abnahme der Histamin-H3-Rezeptordichte in der Hirnrinde der Ratte entgegenwirkt. Bei ungestressten Tieren führte Amitriptylin zu einer Zunahme der Rezeptorzahl. Lamberti et al. stellten eine positive Aktivität von Thioperamid bei der Maus im erzwungenen Schwimmtest, einem Tiermodell der Depression, fest. Um eine Fehlinterpretation durch eine Zunahme der Bewegungsaktivität, ausgelöst durch Thioperamid, ebenso auszuschließen, wie einen Effekt über 5-HT3-Rezeptoren162, haben Pérez-Garcia et al. neue Studien durchgeführt.
S. 23 : 1.9.6 Adipositas
Die Homöostase des Energiehaushalts und damit auch des Körpergewichts wird im Hypothalamus durch Histamin reguliert. Blockade von H1-Rezeptoren im Hypothalamus führt zu einer erhöhten Nahrungsaufnahme. Aktivierung des H1-Rezeptors führt zu einem gegenteiligen Effekt. Die Histaminfreisetzung wird durch Leptin gesteigert und ist ein Signaltransduktionsweg des Leptins, der über eine Down-Regulation der ob-Genexpression einen negativen Feedback-Mechanismus bewirkt. Im Tierversuch konnte durch Gabe von Histamin-H3-Rezeptorantagonisten ein erniedrigtes Fressverhalten erreicht werden.
1.9.7 Schlaf-/Wachrhythmus, Narkolepsie
Histaminerge Neuronen im tuberomammilären Kern des hinteren Hypothalamus projizieren in die Hirnrinde. Da bekannt ist, dass dieses Gebiet physiologisch an der Regulation des Biorhythmus beteiligt ist, konnten auch viele Beweise gesammelt werden, dass Histamin an der Modulation des Schlaf-/Wachzyklus beteiligt ist. Durch Läsion dieses Hirnareals ließ sich im Tierversuch Schlaf induzieren.
S. 24 : 1.9.8 Myokardischämie
Pathologische Zustände des Herzens, wie z.B. Herzinsuffizienz, Myokardischämie und Herzinfarkt, sind charakterisiert durch eine vermehrte Freisetzung positiv inotrop und chronotrop wirkender Neurotransmitter, wie Noradrenalin und CGRP (Calcitonin-Gene Related Peptide), aus sensorischen Nerven. Durch CGRP kommt es zu einer Degranulation der histaminhaltigen Mastzellen. Über einen negativen Rückkopplungsmechanismus hemmt Histamin via H3-Heterorezeptoren die Freisetzung von Noradrenalin oder CGRP aus sympathischen Nervenendigungen.
1.9.9 Migräne
Bei der Pathogenese von Migräne und Cluster-Kopfschmerzen spielen neurogene Entzündungsprozesse und Plasmaexsudation aus Blutkapillaren in der Dura mater eine bedeutende Rolle. Der in der Migränetherapie eingesetzte 5-HT1B/D/F-Agonist Sumatriptan (Imigran®) verhindert den Entzündungsprozeß. Eine Aktivierung von ±2-Adrenozeptoren und H3-Rezeptoren führt zu einer Blockade der Plasmaexsudation.52 Gleichzeitig führt eine Stimulation von H3-Rezeptoren zu einer Freisetzung von analgetisch wirkenden Enkephalinen. Aus diesem Wirkspektrum heraus wird für Agonisten des Histamin-H3-Rezeptors ein neuer Therapieansatz gegen Migräne abgeleitet.
