Hilfe bei Friedreich Ataxie

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13.03.16
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Hallo,
mein Bekannter hat die seltene Krankheit Friedreich Ataxie. Er ist 15 Jahre alt und kann sich fast nicht mehr ohne Gehhilfe bewegen. Die Krankheit verschlechterte sich in den letzten 12 Monaten enorm. Kennt jemand eine Behandlungsmöglichkeit bzw. jemanden der die gleiche Krankheit hat und etwas für die Linderung/Verlängerung bzw. Besserung der Krankheit weis/hat. Bitte alles mitteilen; die Zeit drängt.
Danke im Voraus
Schmitzel
 
Hallo Schmitzel,

habe dazu Folgendes gefunden:

Es handele sich laut wissenschaftlicher Studien um eine mitochondriale Erkrankung, bei der ein genetisch bedingter Mangel an Frataxin, Eisenakkumulation in den Mitochondrien und dadurch bedingte oxidative Schäden vorliegen, die u. a. zu Energiemangel, Schäden an Muskeln etc. und zur Behinderung führen.

Es gibt Studien, die auf die Wirksamkeit von Antioxidantien als Therapie hinweisen.

Eine davon beschäftigt sich mit der Therapie mit Coenzym Q10, Vitamin E, Selen, Idebenon, N Acetylcystein, die anscheinend bei bestimmten Patienten Verbesserungen erzielten.

Eine schwache Google-Übersetzung des englischen Textes ins Deutsche:

Abstrakt

Senden an:
Biofactors. 2003; 18 (1-4): 163-71.
Friedreich-Ataxie: Krankheitsmechanismen, Antioxidans und Coenzym Q10-Therapie.
Cooper JM 1 , Schapira AH .
Informationen zum Autor
Abstrakt

Mitochondrien spielen eindeutig eine zentrale Rolle in der Pathogenese der Friedreich-Ataxie. Die häufigsten genetischen Abnormalität Ergebnisse in den Mangel des Proteins Frataxin, die dem Mitochondrium ausgerichtet ist. Forschung seit dieser Entdeckung hat darauf hingewiesen, dass die mitochondriale Atmungskette Dysfunktion, mitochondrialen Eisenakkumulation und oxidativen Schäden sind wichtige Bestandteile des Krankheitsmechanismus. Während die Rolle der Frataxin nicht bekannt ist, wird derzeit in Beweise entweder mitochondrialen Eisen Handhabungs- oder Eisenschwefelzentrum Synthese einer Rolle zeigt. Diese Fortschritte in unserem Verständnis der Krankheitsmechanismen therapeutische Wege ermöglichen, erkundet zu werden, insbesondere die Verwendung von etablierten Medikamenten wie Antioxidantien und Verstärker der Atmungskette. Vitamin E-Therapie hat sich bei Patienten mit Ataxie mit Vitamin-E-Mangel, und CoQ10 Therapie wirksam war bei einigen Patienten mit Ataxie mit CoQ10-Mangel als vorteilhaft gezeigt. Eine kombinierte Therapie gezielte langfristige Behandlung mit hohen Dosen von Vitamin E und Coenzym Q10 gemeinsam zwei der wichtigsten Merkmale von Friedreich-Ataxie ist beteiligt sind; mitochondrialen Atmungskette und erhöhten oxidativen Stress verringert. Diese Therapie zeigte deutlich eine schnelle und nachhaltige Steigerung der Energie, die durch die FRDA Herzmuskel erzeugt, fast auf ein normales Niveau zurückkehrt. Die Verbesserungen in der Skelettmuskulatur Energieerzeugung die des Herzens, sondern auf eine niedrigere Ebene parallel ist. Während dieser Therapie erschien die vorhergesagte Progression von einigen klinischen Symptome eine größere Placebo-kontrollierten Studie ist erforderlich, zu verlangsamen, diese Beobachtungen zu bestätigen. Andere antioxidative Strategien haben die Verwendung von Idebenone, Selen und N Acetylcystein, sondern nur die Verwendung von Idebenone beteiligt beteiligt Studien mit relativ großen Patientenzahlen strukturiert. Idebenon hatte offensichtlich einen Einfluß auf die Herzhypertrophie in der Mehrzahl der Patienten, obwohl es keine weiteren signifikanten Vorteile bisher berichtet.

PMID:
14695932
[PubMed - indiziert für MEDLINE]

Hier ist der Link zum englischen Original-Text:

Friedreich's Ataxia: disease mechanisms, antioxidant and Coenzyme Q10 therapy. - PubMed - NCBI

Freundliche Grüße
 
Eine weitere Studie, bei der neben Coenzym Q10 und Vitamin E Therapie auch wichtige Stichpunkte wie Verbesserung der mitochondrialen oxidativen Phosphorylierung, Eisenchelation, FRDA Transkription und Chinon-Therapie genannt werden.

Mitochondrium. 2007 Juni; 7 Suppl: S127-35. Epub 2007 7. April.
Friedreich-Ataxie: Coenzym Q10 und Vitamin E Therapie.
Cooper JM 1 , Schapira AH .
Informationen zum Autor
Abstrakt
Da die Identifizierung der genetischen Mutation verursacht Friedreich-Ataxie (FRDA), unser Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen der Pathogenese der Erkrankung deutlich verbessert haben. Die genetischen Abnormalität Ergebnisse in den Mangel an Frataxin, ein Protein an das Mitochondrium abgezielt. Es gibt umfangreiche Belege dafür, dass die mitochondriale Atmungskette Dysfunktion, oxidative Schäden und Eisenspeicherung spielen eine bedeutende Rolle in der Krankheitsmechanismus. Es bleibt beträchtliche Debatte über die normale Funktion des Frataxin, aber es ist wahrscheinlich in der mitochondrialen Eisen Handhabung, antioxidative Regulation beteiligt sind, und / oder Eisenschwefelzentrum Regulierung. Therapeutische Möglichkeiten für Patienten mit FRDA beginnen insbesondere Targeting antioxidative Schutz, die Verbesserung der mitochondrialen oxidativen Phosphorylierung, Eisenchelation und in jüngster Zeit zunehmende FRDA Transkription, erkundet zu werden. Die Verwendung von Chinon-Therapie hat sich mit klaren Vorteilen bisher gezeigt, mit Auswertungen beider Krankheit Biomarker und klinische Symptome, die am intensivsten untersucht worden, und das ist das Thema, das in diesem Bericht abgedeckt werden.
PMID: 17485244 [PubMed - indiziert für MEDLINE]
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Original-Text:

Friedreich's ataxia: coenzyme Q10 and vitamin E therapy. - PubMed - NCBI
 
Eine neuere Studie, die auf eine positive Wirkung einer Thiamin-Therapie hindeutet.

Google-Übersetzung ins Deutsche (automatisch und schlecht, aber immerhin hilfreich):

BMJ Fall Rep 2013. 2013: bcr2013009424.
Online veröffentlicht am 22. Mai 2013 doi: 10.1136 / BCR-2.013-009424
PMCID: PMC3669970
Fallbericht
Hochdosierte Thiamin verbessert die Symptome der Friedreich-Ataxie
Antonio Costantini , Rafaela Giorgi , Sonia D'Agostino , und Maria Immacolata Pala
Autor Informationen ► Urheber- und Lizenzinformationen ►
Dieser Artikel wurde durch zitiert andere Artikel in PMC.
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Abstrakt
Friedreich-Ataxie (FRDA) ist eine autosomal-rezessive durch progressive Gang gekennzeichnet Erbkrankheit und Glied Ataxie, Dysarthrie, Areflexie, Verlust der Lagesinn und eine progressive motorische Schwäche zentralen Ursprungs. Einige Beobachtungen weisen darauf hin, dass alle Symptome von FRDA Ataxie die Manifestation einer Thiamin-Defizienz aufgrund enzymatischer Abnormalitäten sein könnte. Zwei Patienten mit FRDA waren unter rehabilitative Behandlung von Februar 2012 bis Februar 2013. Die Skala für die Beurteilung und Bewertung von Ataxie durchgeführt wurde. Der Patient begann eine intramuskuläre Therapie mit 100 mg Thiamin alle 3-5 Tage. Injektion von hochdosiertem Thiamin wirksam war in den Motorausfall umkehrt. Von dieser klinischen Beobachtungen ist es vernünftig, dass ein Thiamin-Mangel konnte durch enzymatische Anomalien zu schließen eine selektive neuronale Schädigung in den Zentren führen, die typischerweise von dieser Krankheit betroffen sind.

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Hintergrund

Ausführlicher Original-Text mit Details:

Case Report: High-dose thiamine improves the symptoms of Friedreich's ataxia
 
Zuletzt bearbeitet:
Achtung, die folgende aktuelle Studie scheint mir sehr interessant, da ausführlich und sehr erkenntnisreich die Mechanismen der Krankheit und mögliche darauf abgestimmte erfolgsversprechende Therapien untersucht und abgehandelt werden.

Übersetzung per Google ins Deutsche:
Brain Res. Autor Manuskript; in PMC 2015 9. Juni zur Verfügung.
Veröffentlicht in final arbeiteter Form als:
Brain Res. 2013 13. Juni; 1514: 91-97.
Online veröffentlicht am 13. April 2013 doi: 10.1016 / j.brainres.2013.04.005
PMCID: PMC4461031
NIHMSID: NIHMS695503
Therapeutische Strategien in Friedreich-Ataxie
Timothy E. Richardson , a, b Heather N. Kelly , b Amanda E. Yu , a, b und James W. Simpkins a, *
Autor Informationen ► Urheber- und Lizenzinformationen ►
Der Verlag der letzte bearbeitete Version dieses Artikels finden Sie unter Brain Res
Weitere Artikel in PMC , die zitieren den veröffentlichten Artikel.
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Abstrakt

Zuerst als Diagnose gestellt von Nikolaus Fried 1863, Friedreich-Ataxie (FA) ist eine autosomal-rezessive progressive neurodegenerative Erkrankung, verursacht durch eine Trinukleotid wiederholen Expansion. FA beginnt mit der funktionellen Abwesenheit des FXN Genprodukts Frataxin, einem Protein, dessen genaue Funktion noch unbekannt bleibt. Diese Abwesenheit zu einer Beeinträchtigung der intrazellulären antioxidative Abwehr, Dysregulation von Eisen-Schwefel-Cluster-Proteine, Depression der aeroben Elektronentransportkette Atmung, massiven mitochondriale Dysfunktion und schließlich zum Tod im Gehirn, Rückenmark und Herzzelle. Wir berichten hier über die molekularen und zellulären Pathogenese führt zu einer weit verbreiteten Organsystem Dysfunktion, sowie aktuelle therapeutische Forschung mit dem Ziel überprüfen zu verhindern, dass die verheerenden Auswirkungen von Frataxin Verlust und verhindern, dass die Anzeichen und Symptome von FA verbunden. Wir diskutieren auch die laufenden Behandlungsstrategien von unserem Labor eingesetzt, um die mitochondriale Schädigung mit synergistischen Effekte von 17β-Estradiol und Methylenblau zu verhindern, die zuvor von unserer Gruppe und anderen gezeigt schützende Wirkung in menschlichen FA Fibroblasten zu haben.

Dieser Artikel ist Teil einer Sonderausgabe berechtigt Hormontherapie.
Stichwort: Friedreich-Ataxie, therapeutische Strategien, Frataxin, 17β-Estradiol, Methylenblau
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1. Einleitung, Progression Symptome und Krankheit

Erste Diagnose von Nikolaus Fried 1863 ( Friedreich-, 1863a , 1863b , 1863c , 1876 , 1877 ), Friedreich-Ataxie (FA) wirkt sich auf 1 in 50.000 Menschen weltweit mit einer Trägerrate von 1 in 120 es die häufigste Art von vererbten Ataxie macht weltweit ( Bradley et al . , 2000 ; . Campuzano et al, 1996 ; Harding, 1983 ; Leone et al . , 1990 ; Pandolfo 1998 ; . Schulz et al 2009 ). Diese Störung ist autosomal - rezessiv und vor allem in der Abkömmlinge der mediterranen Kulturen in Europa, dem Nahen Osten und Nordafrika (gefunden Labuda et al., 2000 ).

Obwohl FA mit genetischen Tests können vor der Geburt diagnostiziert werden ( Monros et al . , 1995 ; Pandolfo und Montermini 1998 ; . Wallis et al, 1989 ), wird FA in der Regel erst diagnostiziert , wenn der Patient symptomatisch wird. Die Symptome beginnen klassisch um die Pubertät, obwohl der Beginn variabel ist und von der Kindheit bis 25 Jahre alt sein ( Dürr et al . , 1996 ; Lodi et al . , 2006 ). Das Symptom ist meist die Ataxie und allgemeine Gangart Instabilität , von dem der Zustand seinen Namen, mit progressiv zunehmenden Ataxie (leitet sich Harding, 1981 , 1983 ). Die Anzeichen, Symptome und ihre Schwere sind variabel. Zusammen mit der Verschlechterung der Ataxie, dominieren andere neurologische Symptome bei FA, einschließlich Positions- und Schwingungsverlust, sensorische Neuropathie, motorische Schwäche, Verlust der tiefen Sehnenreflexe, unteren Extremität Spastik, Babinski-Zeichen, sensorineuralen Taubheit, Sehnerv - Degeneration, Nystagmus, Dysarthrie und dysmetria ( Harding, 1981 ; Pandolfo 2009 ; . Santos et al, 2010 ). Die Patienten benötigen typischerweise auch ein Rollstuhl innerhalb eines Jahrzehnts nach der klinischen Diagnose ambulate ( Dürr et al . , 1996 ; Harding, 1981 , 1983 ; . Montermini et al, 1997 ). Charakteristische Symptome , die für die offizielle Diagnose von FA erforderlich sind , sind: eine autosomal - rezessive Vererbung, Beginn der Symptome vor 25 Jahre alt, Gangataxie, Babinski-Zeichen, Verlust der Sehnenreflexe und sensorische Neuropathie ( Harding, 1981 ; Santos et al . , 2010 ).

Es gibt auch eine Reihe von später präsentierende nicht-neurologischen Symptomen , die typischerweise in coexistent FA sind. Dazu gehören pes cavitus, Seiten- und Kyphoskoliose, eine 10-20% Inzidenz von Typ - 1 - Diabetes und eine 20-40% ige Inzidenz von Insulinresistenz und Glukoseintoleranz ( Al-Mahdawi et al . , 2006 ; . Dürr et al, 1996 ; Geoffroy et al . , 1976 ; Harding, 1981 ; Harding, 1983 ). Kardiale Symptome treten bei 66-91% der Patienten, Vorhofflimmern, linksventrikuläre Hypertrophie und hypertrophe Kardiomyopathie mit interstitiellen Fibrose einschließlich, die zu den FA Bevölkerung (die häufigste Ursache für vorzeitigen Tod ist Bradley et al . , 2000 ; Harding, 1981 , 1983 ; Leone et al . , 1990 ; . Santos et al 2010 ).
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2. Krankheitsmechanismus und molekulare Pathogenese

Die genetische Basis von FA ist eine Trinukleotid - Repeat - Expansion GAA im ersten Intron des FXN Gen auf Chromosom 9q13-21, das normalerweise Frataxin Protein produziert ( Fujita et al . , 1989 ; Hanauer et al . , 1990 ). Wenn diese Trinukleotidsequenz jenseits 100-200 repeats wächst, ein selbst Assoziieren Komplex von Tripelhelix - DNA - Formen zwingt Histondeacetylierung während der DNA zu mRNA Transkription, wirksam die Produktion von Frataxin Protein (Verhinderung Bradley et al . , 2000 ; . Campuzano et al, 1996 ; Grabczyk und Usdin, 2000a , 2000b ; Heidenfelder et al . , 2003 ; Lodi et al . , 2006 ; Montermini et al . , 1997 ; Sakamoto et al . , 1999 , 2001 ; Wells, 2008 ). Die genaue zelluläre Rolle von Frataxin ist noch unklar, aber seine Abwesenheit Ergebnisse in dysfunktionalen Eisenstoffwechsel und die Beeinträchtigung der Funktion von Eisen-Schwefel (Fe-S) Cluster - Proteine, einschließlich Häm, Elektronentransportkette (ETC) Komplexe und die Kreb Zyklus Protein, aconitase sowie Dysregulation des zellulären Redox - Zustand ( Delatycki et al . , 2000 ; Gakh et al . , 2006 ; . Lodi et al, 2006 ), was letztlich zu progressive oxidative Schäden an den Mitochondrien führt ( . Karthikeyan et al, 2003 ) . Die Schädigung der Mitochondrien ist zweifach: Hemmung der Fe-S enthaltenden Proteinfunktion durch diese oxidative Schädigung der Zellatmung beeinträchtigt und verursacht weitere Steigerungen der Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies, und diese gleichen Energie erzeugenden mitochondrialen Fe-S - Proteine ​​sind weiter durch die erhöhte beschädigt ROS, einen Teufelskreis von mitochondrialer Beeinträchtigung verursachen ( Bradley et al . , 2000 ; Bulteau et al . , 2004 ; . Rotig et al, 1997 ). Ähnlich wie bei der Pathogenese vieler anderen neurodegenerativen Krankheitsmodellen einschließlich derjenigen für die Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit und ischämischer Schlaganfall, diese mitochondriale verursacht oxidativen Schäden eine Beeinträchtigung bei der aeroben ATP - Produktion und eine Nichtübereinstimmung im Verhältnis von ATP - Produktion und den zellulären ATP Anforderungen, was zu Zelltod in Geweben und Organen am meisten darauf angewiesen oxidative Phosphorylierung für das Überleben ( Bulteau et al . , 2004 ; Chantrel-Groussard et al . , 2001 ; Gakh et al . , 2006 ; Jauslin et al . , 2002 ; . Santos et al, 2010 ).

Studien in Hefe von Karthikeyan et al. (2003) haben gezeigt , dass die Depletion von Frataxin Homologe steht im Zusammenhang mit oxidativen Schäden und führt zu einer fortschreitenden Akkumulation der mitochondrialen Schädigung, ein wichtiger auslösender Faktor in Symptomentwicklung. Zellen und Gewebe am meisten abhängig von der aeroben Atmung und oxidative Phosphorylierung für die ATP - Produktion sind die ersten, die oxidative Schäden, einschließlich Neuronen im Gehirn und Rückenmark, Kardiomyozyten und pankreatischen Betazellen, was zu den typischen neurologischen und kardialen Symptomen sowie zu erliegen wie die gleichzeitige Diabetes und Glukose - Intoleranz. Noch ist unklar , warum es variable Zelle sind Tod und Dysfunktion innerhalb dieser spezifischen Geweben, einschließlich , warum bestimmte Rückenmarksbahnen wie die hinteren Säulen und spinocerebellar Flächen betroffen und andere nicht. Es sollte auch angemerkt werden , dass es einen phänotypischen Beitrag zur Krankheitsprozess der Zellen in diesen Organsysteme, die dysfunktionale sind , aber noch lebensfähig ( Santos et al., 2010 ).

Die Länge des GAA Triplett wiederholt in das erste Intron des Gens FXN ein wichtiger Faktor in der Pathogenese von FA ist. Beide Allele müssen> 100-200 GAA wiederholt für FA klinisch auffällig zu sein, jedoch ist es in der Regel die kürzere Allel zu denken (die mit den wenigsten Wiederholungen) , die die Determinante der neurologischen Symptome im Hinblick auf die Schwere der Erkrankung ist, das Alter von Beginn und Fortschreiten (Campuzao et al, 1997;.. Dürr et al, 1997; Isnard et al . , 1997 ). Viele der neurologischen Symptome, Ataxie einschließlich verursacht in erster Linie durch den Verlust der hinteren Säule Fasern, optische und akustische Verlust, Dysarthrie und Skoliose sind direkt korreliert die Zahl der GAA wiederholt auf der kürzeren Allels ( Campuzano et al . , 1997 ; Dürr et al ., 1996 ; Isnard et al . , 1997 ; . Montermini et al, 1997 ). Es kann jedoch nur 50% der Variation in den Krankheitsverlauf und Alter des Einsetzens durch die Länge des GAA Trinukleotid Repeat - Expansion erklärt werden ( Delatycki et al . , 1999 ; . Montermini et al, 1997 ). Andere schlecht definierte Faktoren bis zur Krankheitsprogression, einschließlich genetischer Mosaike und mitochondriale Erbgut beitragen können. Die gleichzeitige Kardiomyopathie ist unabhängig von der Ataxie und andere neurologische Symptome Progression, aber es tritt im Allgemeinen bei Personen mit längeren Wiederholungsabschnitten in der kleineren der beiden Allele ( Dürr et al . , 1996 ; Montermini et al . , 1997 ). Entwicklung von Diabetes oder Insulinresistenz hat keine bekannte Korrelation zu der Anzahl der Wiederholungen ( Dürr et al . , 1996 ; Montermini et al . , 1997 ).
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3. Therapeutische Strategien

Derzeit gibt es keine praktikable Behandlungsoption für FA - Patienten. Palliative und symptomatische Behandlungen, Eisenchelatoren, Antioxidantien und Frataxin Ebene Modifikatoren: Behandlung und therapeutische Strategien in FA wurde in vier Kategorien unterteilt. Palliative Behandlungen hat bestand typischerweise aus der Verwendung von Rollstühlen in späteren Stadien der Krankheit, β-Blockern, ACE-Inhibitoren und Chirurgie für kardiale Erscheinungen und physikalische Therapie ( Bradley et al . , 2000 ; Campuzano et al . , 1996 ; Pandolfo 2009 ). Eisenchelation, Antioxidantien, Frataxin Ebene Modifikation und Östrogen / Methylenblau - Therapie werden im Folgenden betrachtet.

3.1. Eisenchelatbildnern

Es gibt eine große Menge an Beweisen , die Dysregulation von Eisen und beeinträchtigt Eisenhomöostase als pathologisches Merkmal der FA in der Zell- und Tiermodellen sowie FA Patienten impliziert ( Santos et al., 2010 ). Als solche wurde bei der Entwicklung und Erprobung Drogen mit eisenchelatbildenden Potenzial für den Einsatz in FA viel Mühe aufgewendet ( Lodi et al . , 2006 ; . Santos et al, 2010 ). Eisenakkumulation ist bekannt , die intrazelluläre Konzentration von ROS durch Fenton - Chemie zu erhöhen, und diese ROS Schaden mitochondrialen Energie Proteine ​​in Herz- und Nervenzellen (Herstellung von Bradley et al . , 2000 ; Bulteau et al . , 2004 ; Rotig et al . , 1997 ; rustin et al., 1999 ). Mehrere Eisenchelatoren, die die Mitochondrien (Ziel Richardson, 2003 ) wurden in den beiden in - vitro - Modellen ausgewertet ( Goncalves et al . , 2008 ; Kakhlon et al . , 2008 ) und in klinischen Studien ( Boddaert et al . , 2007 , einschließlich Deferoxamin) und Deferipron. Deferoxamin ist nicht gut in FA durchgeführt, wie es in der Lage ist , Eisen in der Zellkultur zu chelatisieren, aber es verringert die mRNA - Spiegel von sowohl Aconitase und Frataxin es ungeeignet für die Verwendung in FA machen ( Li et al., 2008 ). Deferipron hat sich auch in ihren Bewertungen zu unterschiedlichen Ergebnissen. Geschützt erfolgreich die Mitochondrien und reduziert ROS Beschädigung mitochondriale Proteine ​​in einer Studie ( Kakhlon et al., 2008 ) und reduziertes Eisen Aufbau im Gehirn mit einer geringen Verbesserung der neurologischen Funktionen in einer anderen Studie ( Boddaert et al., 2007 ), aber es reduziert auch die Aktivität der Aconitase ( Goncalves et al., 2008 ).

3.2. Antioxidantien

Zusätzlich wurde bei der Bewertung des Potentials von Antioxidantien bei der Verhütung mitochondriale Schäden und Konservierungs aerobe Atmung viel Arbeit geleistet. Patienten mit FA haben oxidativen Stress erhöht , und sich ergebende DNA - Schädigung ( Schulz et al., 2000 ), systemweite Ebenen der Lipidperoxidation erhöht ( Emond et al., 2000 ) und ROS Abwehr beeinträchtigt einschließlich Mangan - Superoxiddismutase ( Pandolfo 2002 ). Das erste Medikament klinischen Phase - III - Studien für FA, Idebenone zu erreichen, ist ein CoQ 10 analoge , dass beide Shuttles Elektronen zwischen beschädigten ETC komplexen Proteinen und dämpft die intrazelluläre ROS, beide Mechanismen verwendet zur Steigerung der oxidativen Phosphorylierung und aerobe Atmung in FA ( Meier und Buyse 2009 ; . Rustin et al, 1999 ). Idebenone verbesserte intrazelluläre Marker von ROS Schaden und FA Symptome in beiden zellulären ( Jauslin et al., 2002 , 2007 ) und murine Modelle ( Seznec et al., 2004 ). Klinische Studien dieser Verbindung waren zunächst vielversprechend , da eine Studie einen Rückgang der neurologischen Symptome (zeigte Di Prospero et al., 2007 ), während mehrere Studien Abnahme der oxidativen Stress zeigten, Lipidperoxidation und eine Verlangsamung der Progression von Herzerkrankungen ( Rustin et al . , 1999 ; . Schulz et al, 2000 ). Im Jahr 2011 gelang es jedoch nicht , Idebenone seine Phase - III - Studie , weil sie nicht signifikant gefunden wurde Lebensdauer verbessern oder angemessen Herz Ergebnisse bei Patienten zu verbessern ( Lagedrost et al., 2011 ). Dieser Fehler schließt nicht jedoch Antioxidantien oder ETC - Modifikatoren als potentielle therapeutische Mittel aus. Die Phase - III - Studie wurde bei älteren Menschen durchgeführt , die bereits in der klinischen Symptome der FA hatte, was darauf hinweist , dass sie signifikante Neuron und Kardiomyozyten Dysfunktion und Tod, Ergebnisse hatten , die wahrscheinlich nicht mit Pharmakotherapie überwunden werden können. Ähnliche Verbindungen in der Lage sein , diese Ergebnisse zu verhindern , wenn gegeben , bevor zelluläre Dysfunktion Weg zum Tod oder zu weit verbreiteten Organsystem Dysfunktion der Zelle gegeben hat.

3.3. Modifikatoren Frataxin Ebene

Eine der vielversprechendsten Behandlungsstrategien für FA ist , den intrazellulären Gehalt an Frataxin zu erhöhen, wodurch die Kaskade von Protein - Dysfunktion und ROS vermittelte Schäden zu verhindern , die letztlich dem klinischen Syndrom führt. Mehrere Verbindungen haben die FXN gene silencing zu bekämpfen verwendet worden , und Frataxin - Level erhöhen. Erythropoietin (EPO) wurde gezeigt , dass signifikant Frataxin Proteinspiegel in Menschen stammenden Fibroblasten erhöhen ( Sturm et al., 2005 ). Diese Behandlungsmethode würde wahrscheinlich auch die Verwendung von rezidivierenden phlebotomies erforderlich machen, da die physiologische Wirkung von EPO die Produktion von Erythrozyten - Linien erhöht. EPO wurde gezeigt , nur Frataxin - Proteins zu erhöhen, ohne eine gleichzeitige Erhöhung der Frataxin - mRNA - Spiegel, was bedeutet , dass dieser Effekt durch post-translationale Effekte wahrscheinlich ist es, die Übersetzung von Frataxin mRNA in Protein zu fördern ( Acquaviva et al., 2008 ). Andere Verbindungen haben Erfolg auch bei der Steigerung Frataxin - Proteinspiegel gezeigt: Die Histon - Deacetylase - Inhibitoren BML-210 und Verbindung 106 ( . Herman et al, 2006 ; . Rai et al, 2008 ) haben bescheidene Erfolge in Lymphozyten und FA Mausmodellen hatte.

3.4. 17β-Estradiol und Methylenblau-Interaktion

17β-Estradiol (E2) ist seit langem bekannt in einer Vielzahl von neurologischen Störungen in vielen verschiedenen Modellsystemen neuroprotektive Wirkung haben ( Behl, 2002 ; Simpkins et al . , 2008 ). Zuvor haben wir gezeigt , dass Östrogene reaktive Sauerstoffspezies zu dämpfen können, verhindern , dass die sich ergebende Lipid und Proteinschädigung, mitochondriale Funktion verbessern und zu fördern das Überleben in menschlichen FA Fibroblasten in einer nicht-genomische ER-unabhängigen Weise ( Richardson et al., 2011 , 2012 ), wahrscheinlich durch direkte antioxidative Wirkung vermittelt durch Phenol-quinol Radfahren ( Prokai et al . , 2003 ; . Prokai-Tatrai et al, 2008 ). Die Potenz und Wirksamkeit von estrogen-abgeleiteten Verbindungen hängt in FA Fibroblasten auf die Anwesenheit von mindestens einem Phenolring in der Struktur und der Wirkungsstärke direkt zu der Anzahl der Phenolringe (korreliert Behl et al . , 1997 ; Moosmann und Behl, 1999 ; Richardson et al., 2011 ). Östrogene sind ideale Kandidaten für Medikamente FA, dass sie einen Phenolring enthalten , die gezeigt wurde , als Antioxidans und Eisen - Chelator zu wirken. E2 ebenfalls wurde das mitochondriale Membranpotential gezeigt zu stabilisieren, zu erhalten Aktivität von ETC - Komplexe, aerobe Atmung aufrechtzuerhalten und eine günstige Balance von anti-apoptotische aufrechtzuerhalten: pro-apoptotische Proteine ​​( Simpkins und Dykens 2008 ; Perez et al . , 2006 ; Prokai et al . , 2003 ; Prokai-Tatrai et al . , 2008 ; Wang et al . , 2001 ; Wang et al . , 2003 ; . Jayachandran et al 2010 ). Es ist auch in der Lage , in Membranen einlagern und die Lipidperoxidation Kaskaden zu stoppen, und so ist gut geeignet , Mitochondrien und andere Organellen von ROS-vermittelte Schäden zu schützen ( Simpkins et al . , 1997 ; . Simpkins et al, 2008 ; Simpkins et al. 2010 ; . Yi et al, 2011 ).

(Methylenblau (MB) wurde für viele verschiedene Indikationen im letzten Jahrhundert, einschließlich zur Neuroprotektion und zur Verbesserung der neurologischen Funktion bei Alzheimer-Krankheit verwendet Atamna und Kumar, 2010 ; Oz et al, 2011 , . , Netzhauterkrankung () Zhang et al. 2006 ), Optikusneuropathie ( . Rojas et al, 2009a ), ein Parkinson-Modell ( Rojas et al, 2009b. ; . Wen et al, 2011 ), ein Schlaganfall - Modell ( . Wen et al, 2011 ) und kürzlich in Zytoprotektion von FA Fibroblasten vor oxidativem Stress ( Yu et al., 2011 ). Der Mechanismus der MB Schutz in neurodegenerativen Zuständen wird angenommen , dass sowohl seine antioxidative Fähigkeiten und seine Fähigkeit, Elektronen Shuttle aufgrund sein durch einen beschädigten oder anderweitig nonfunctional Elektronentransportkette ( Wen et al., 2011 ), ähnlich dem von Idebenon.

Hier haben wir weiter die synergistischen Mechanismen zwischen diesen beiden vielversprechenden Verbindungen (bewertet Abb. 1 ) in einem FA Fibro-blast Zellmodell. Eine Dosis-Wirkungs-Kurve von MB wurde 1 pM bis 10 uM mit und ohne nicht-schütz E2 Dosis von 10 nM (ausgewertet Fig. 2a ) in BSO-behandelte Zellen. Wir fanden einen signifikanten Schutz in der BSO und MB-alone behandelte Zellen zwischen 10 nM und 1 & mgr; M, mit maximaler Wirkung bei 100 nM und Toxizität bei 10 & mgr; M. Mit der Zugabe von 10 nM E2 verschoben die Kurve deutlich nach links eine Erhöhung der Wirksamkeit des MB angibt. Es gab auch einen signifikanten Schutzeffekt bei 1 nM MB in Gegenwart von Östrogen, eine Erhöhung der Wirksamkeit von 10 nM bis 1 uM und Schutz von Toxizität bei 10 & mgr; M ( Fig. 2a ). Die Zugabe von Östrogen deutlich reduziert die EC 50 von MB von 9,7 nM bis 880pM. Eine Dosis-Wirkungs-Kurve von E2 wurde ebenfalls mit und ohne nicht-schütz MB Dosis von 1 nM (von 1.00 Uhr bis 10 & mgr; M bewertet Fig. 2a ) in BSO-behandelte Zellen. Es wurde wieder eine signifikante Linksverschiebung der E2 Lebensfähigkeit Kurve mit 10 nM bis 10 uM Schutz wobei in Gegenwart von MB, während nur 100 Nmm bis 10 uM Schutz war ohne ( Fig. 2b ). Es gab auch eine geringe Zunahme der Wirksamkeit zwischen 100 nM und 10 & mgr; M mit 1 nM MB und eine ~ 11-fache Abnahme in der EC 50 . (Für Materialien und Methoden , um diese Experimente zur siehe: . Richardson et al, 2011 ) .
Feige. 1
Feige. 1
Strukturen von Verbindungen zum Schutz gegen BSO Toxizität in FA Fibroblasten beurteilt.
Feige. 2
Feige. 2
A.) Auswirkungen von MB in Gegenwart (■) und Abwesenheit (○) von 10 nM E2. BSO - Konzentration 1 mM und MB - Konzentration im Bereich von 1 pM bis 10 uM. * Angegeben p <0,05 gegenüber BSO allein behandelten Zellen. # Angegeben p <0,01 ...

Je nach dem Ausmaß, in dem das therapeutische Fenster für postmenopausale Östrogen-Therapie ist eine Reflexion der ZNS-toxische Wirkung von Östrogenen seine wohltuende Wirkung überschreiben (siehe Braunn, diese Ausgabe) zeigte unsere Daten, dass die Kombination aus einem Östrogen mit MB kann in Teil erweitern dieses therapeutische Fenster und bieten eine größere potentielle Anwendung von Östrogenen nach der Menopause.
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4. Schlussfolgerung

FA ist eine genetische sowie mitochondrialer Krankheiten mit einem Wirkungsmechanismus von zellulären und mitochondriale Schäden ähnlich wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und ischämischen Schlaganfall ( Beal, 2000 ; Gibson et al . , 1998 ; Lenaz et al . , 2006 ; Mizuno et al . , 1989 ; Simpkins et al . , 1997 ; Simpkins und Dykens 2008 ). Es wird durch Abwesenheit von funktionellen Frataxin, was zu massiven intrazelluläre oxidative Schädigung der Mitochondrien und andere Zellorganellen, Lipiden und Proteinen sowie wodurch Eisen Dysregulation (gekennzeichnet Karthikeyan et al . , 2003 ; Pandolfo 1998 ; Santos et al . , 2010 ). Momentan gibt es keine anerkannten Behandlungen , die die zugrunde liegende Ursache dieser Erkrankung ansprechen und mit Idebenone seiner klinischen Phase - III - Studie in Ermangelung, haben wir noch nicht gelungen, deutlich zu Herzschäden verhindern oder in angemessener Lebensdauer zu verlängern ( Lagedrost et al., 2011 ). Da kann FA bei der Geburt diagnostiziert genetisch werden ( Monros et al . , 1995 ; Pandolfo und Montermini 1998 ; . Wallis et al, 1989 ), Medikamente , die in das Gehirn eindringen und ROS abschwächen, angehäuft Eisenablagerungen zu entfernen, die oxidative Phosphorylierung unterstützen oder signifikant die intrazelluläre Frataxin Spiegel erhöhen, einschließlich solcher , auf der Basis der phenolischen Östrogen Strukturen verwendet werden könnten , um FA Symptome und Zelltod verhindern oder zu verzögern. Diese Strategie umgeht die zuvor versucht , Methoden der Kontrolle oder der Symptome oder der Versuch , Umkehr Leben etwas zu verlängern. Es wird eine konzertierte Anstrengung nehmen zusammen alle diese Strategien zu binden und Identifizierung von Personen, die gefährdet sind , bevor eine signifikante und irreversible neurologische und Herzschäden aufgetreten ist.

Original-Text mit langer Literatur-Liste am Ende:

Therapeutic strategies in Friedreich’s Ataxia
 
Zuletzt bearbeitet:
Ein kurzer Video-Beitrag von SAT 1 über eine Patientin, die an einer Studie mit einem Medikament teilnimmt. Es kommt ein Prof. Dr. Jörg Schulz von der Uniklinik Göttingen zu Wort.

 
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