Proentzündliche Zytokine verändern den Tryptophan-Serotonin-Stoffwechsel
IFN-γ, TNF-, IL-1 und IL-6 steigern die Aktivität des Enzyms IDO (Indolamin-2,3-Dioxygenase). IDO baut die Aminosäure Tryptophan ab. Erhöhte Serum-Zytokinspiegel beschleunigen daher den Tryptophan-Abbau (Schröcksnadel et al., 2006). Klinisch bedeutsame, IDO-vermittelte Tryptophan-Mangelzustände können insbesondere bei chronischen Entzündungen, Medikamenteneinnahme oder durch den Einfluss von Genpolymorphismen auftreten (siehe Tabelle 1). Die Physiologie des IDO-vermittelten Tryptophan-Abbaus ist es, eingedrungenen Erregern oder auch Tumorzellen die essentielle Aminosäure Tryptophan zu entziehen und dadurch ihre Vermehrung einzudämmen. Neben dieser zytostatischen Wirkung des Tryptophan-Entzugs wirkt sich eine gesteigerte IDO-Aktivität jedoch auch auf Funktionen des zentralen Nervensystems aus:..
Tryptophan wird über das Zwischenprodukt 5-OH-Tryptophan zu Serotonin umgewandelt. IDO entzieht der Serotonin-Synthese Tryptophan und bildet Kynurenin-Metabolite. Seine Enzymaktivität wird durch proentzündliche Zytokine gesteigert.
IDO hemmt die Serotonin-Synthese durch Tryptophan-Entzug
Tryptophan ist die essentielle Ausgangssubstanz für die Biosynthese von Serotonin. Serotonin ist ein Neurotransmitter, der u.a. Stimmung, Sexualverhalten und Appetit reguliert. Seit den 60er Jahren wird die Bedeutung einer gestörten Weiterleitung von Serotonin-Signalen für Erkrankungen aus dem depressiven Formenkreis diskutiert (Coppen, 1967). Ein Tryptophan-Mangel beeinträchtigt die Serotonin-Synthese und kann nachweislich depressive Symptome auslösen (Merens et al., 2008). Wie die Abbildung zeigt, steht Tryptophan in Abhängigkeit der IDO-Aktivität entweder dem Nervensystem für die Serotonin-Synthese zur Verfügung oder es wird zu Kynureninen abgebaut. Eine erhöhte IDO-Aktivität entzieht dem Nervensystem Tryptophan, beeinträchtigt die Serotonin-Synthese und kann auf diese Weise eine depressiven Symptomatik hervorrufen oder verstärken (Schröcksnadel et al., 2006).
IDO produziert Kynurenine, die im Nervensystem wirksam sind
Eine erhöhte IDO-Aktivität kann jedoch nicht nur einen therapieresistenten Serotonin-Mangel induzieren, sondern stört Regelkreise des zentralen Nervensystems auch durch die verstärkte Bildung von Kynureninen. Zu diesen zählen u.a. Quinolinsäure und 3-OH-Kynurenin, die neurotoxische Effekte haben und als Agonisten an NMDA (N-Methyl-D-Aspartat)-Rezeptoren eine depressive Symptomatik fördern .
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