Schöner Artikel – Probiotika – Präbiotika - Mikrobiom

21.07.14 11:47 #1
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Culturing For Cures | ucsf.edu

Culturing For Cures
By Claire Conway on June 03, 2014

Wissenschaftler der UCSF (University of California San Franzisco) erforschen bakterielle Lebensgemeinschaften, die in und auf unserem Körper leben, um Behandlungen für Krankheiten zu finden

Vor langer Zeit, als Dr. Andrew Goldberg noch Assistenzarzt war, hatte er als HNO-Arzt einen Patienten, der wegen einer chronischen Infektion in einem Ohr immer wieder zu ihm kam. Dem Mann wurden alle möglichen Behandlungen verschrieben - von Essig-Tropfen, Antibiotika, Antimykotika bis zu Steroiden – aber keine dieser Behandlungen brachte dauerhaften Erfolg. Dann, eines Morgens, kam der Patient wieder, ging ins Behandlungszimmer und bat Goldberg einen Blick in sein Ohr zu werfen – keine Infektion mehr da! "Möchten Sie nicht wissen, was ich gemacht habe?“ Goldberg erinnerte sich, wie ihn der Patient mit einem Grinsen fragte.

"Also," sagte er zu mir, fuhr Goldberg fort, "Ich habe etwas Wachs aus meinem gesunden Ohr genommen und es in mein krankes Ohr getan und innerhalb weniger Tage war mein Problem weg und ist nicht wiedergekommen." Natürlich habe ich ihn ausgelacht und angenommen, daß die Infektion spontan abgeklungen ist, und dass der Kerl verrückt war, überlegt Goldberg, heute Direktor der Klinik für Nasen- und Nasennebenhöhlen-Chirurgie an der UCSF.

Jahrzehnte später, als er anfing, die unzähligen bakteriellen Lebensgemeinschaften zu untersuchen, die im menschlichen Körper gedeihen, wurde Goldberg klar, was für ein cleverer, wenn nicht verzweifelter Schachzug das war, den sein Patient damals gemacht hatte.

Sein gesundes Ohr beherbergte eine reichhaltige und stabile Mikroben-Gemeinschaft, während in seinem kranken Ohr nur eine dezimierte Mikrobenpopulation lebte, die dafür sorgte, daß das Ohr in einem chronisch-entzündlichen Zustand blieb. Die Bakterien im Wachs aus dem gesunden Ohr haben in seinem kranken Ohr wieder eine gesunde [mikrobielle] Harmonie hergestellt.

Diese Genesung des Patienten weist auf das enorme therapeutische Potenzial des menschlichen Mikrobioms hin – die 100 Billionen bakterieller Zellen, die in und auf unserem Körper leben. Diese Zellen übertreffen 10:1 unsere körpereigenen Zellen. Sie siedeln in erster Linie in unserem Darm, in dem sich etwa 70 Prozent der Komponenten unseres Immunsystems befinden. Wissenschaftler arbeiten hart daran, um der außerordentlichen Heilkraft des Mikrobioms zum Durchbruch zu verhelfen, indem sie es durchforsten und nach Behandlungsmöglichkeiten für verschiedene Krankheiten, einschließlich Asthma, Reizdarm-Syndrom und Übergewicht, suchen.

Und das aus gutem Grund, laut Mikrobiologe Dr. Michael Fischbach. "Ein Drittel aller Human-Arzneien werden von Bakterien produziert," sagt er. "Sie sind eindeutig die besten Chemiker auf diesem Planeten." Sein Labor erforscht, auf welche Weise simple Mikroorganismen Medikamente mit solcher Fertigkeit herstellen können. "In den letzten 20 Jahren haben Leute bahnbrechende Arbeit geleistet und aufgedeckt, welche Gene Mikroorganismen dazu befähigen, irre komplexe Drogen zu synthetisieren," sagt er. "Für mich besteht der Trick darin, weitere Gene zu finden, die ähnlich genug aussehen, daß ich vermuten kann, daß sie [ebenfalls] medikamentöse Substanzen produzieren können." [Bisher] war das ein außerordentlich mühsamer und beschwerlicher Prozeß, bei dem man eine Menge Glück brauchte, wenn man die Erde oder den Ozean, wo normalerweise die größte Zahl solcher Arzneien gefunden wurden, nach Bakterien durchkämmte.

Alles das hat sich durch die Verbesserungen der genetischen Sequenzierung und der Computer-Technologie geändert. Heute benutzt Fischbach seinen Computer, um jedes Bakterium zu scannen, dessen Genom auf Gene sequenziert wurde, die Arzneien herstellen können. Wie erwartet, haben seine Recherchen bei Bakterien, die im Boden und oder im Meer leben, viele Gene gefunden, die Arzneistoffe produzieren. "Aber ich war echt geschockt, so viele im Mikrobiom des Menschen zu sehen. Gewöhnlich mußte man bis an die Küste von Palau reisen, um Meeressedimente nach Arzneistoffen zu durchsuchen, sagt Fischbach, Assistenzprofessor für Bio-Engineering und therapeutische Wissenschaften. "Jetzt müssen wir nur unseren eigenen Darm checken!“

Unsere innere Apotheke umarmen

Tagein, tagaus, sind unsere Magen-Darm-Mikroben mit der Pflege und dem Erhalt unseres Körpers beschäftigt, indem sie Vitaminen aus der Nahrung extrahieren, unser Immunsystem, wenn nötig, zur Aktion anstacheln, und entzündungshemmenden und antibiotischen Stoffe produzieren, die uns gesund halten. "Das humane Mikrobiom ist im Grunde eine Fabrik für Arzneistoffe", sagt Fischbach. Er arbeitet hart daran, die besten Produkte zu finden.

Er und der UCSF Exekutiv Vize-Kanzler sowie der Hochschulleiter Dr. Jeffrey Bluestone, ein Immunologe, untersuchen ein sehr vielversprechendes Darm-Bakterium namens Bacteroides fragilis. Es produziert eine chemische Substanz, die einer bekannten immunmodulatorischen Arznei ähnelt, die vor 20 Jahren in einem Schwamm vor der Küste Japans entdeckt wurde. Fischbach und Bluestone, letzterer hat den … angesehenen Lehrauftrag für Stoffwechsel und Endokrinologie inne, haben vorausgesagt, dass die Chemikalie eine ähnliche Wirkung auf das Immunsystem haben würde, und sie hatten Recht: die Chemikalie, die von B. fragilis produziert wird, interagiert mit einer Sorte menschlicher Immunzellen, den Natürlichen Killer-T-Zellen. Das bedeutete, dass sie für die Behandlung von allergischen und Autoimmunerkrankungen sehr nützlich sein könnte.

Lactobacillus johnsonii ist ein anderes Darm-Bakterium mit außerordentlichem therapeutischen Potenzial. Dr. Susan Lynch, außerordentliche Professorin für Gastroenterologie, peilte diesen Organismus an, beim Versuch, eine merkwürdige Tatsache zu erklären: Kinder, die in Haushalten mit Hunden aufwachsen, bekommen seltener Allergien und Asthma. Sie entwarf eine Studie, bei der zwei Gruppen von Mäusen Hausstaub ausgesetzt wurden – eine Gruppe dem Staub aus Haushalten mit Hunden, die andere Staub aus Haushalten ohne Hunde. "Wir fanden heraus, dass die Mäuse, die dem Hund-assoziierten Hausstaub ausgesetzt waren, gegen allergische Entzündung oder gegen eine Infektion mit einem Virus, das mit der Entwicklung von Asthma in Zusammenhang gebracht wird, geschützt sind", sagt Lynch, die das Herzstück der UCSFs Mikrobiom Forschungen zu Kolitis und M. Crohn leitet.

Um herauszufinden, welche Mikroben dabei am Werk gewesen sein könnten, verglich Lynch die bakteriellen Fingerabdrücke beider Mäuse-Gruppen und stellte fest, daß im Darm-Mikrobiom der geschützten Mäuse ca 100 verschiedene Organismen in höherer Anzahl vorhanden waren; einer davon war Lactobacillus johnsonii. Sie isolierte diese Spezies aus der Darm der Mäuse, verfütterte sie einzeln an eine andere Gruppe Mäuse und fand heraus, daß dies zu einem Schutz der Atemwege führte, allerdings weniger ausgeprägt als beim Kontakt mit dem Hausstaub aus Hunde-Haushalten.

"Das lehrt uns eine Reihe wichtiger Dinge", sagt Lynch. "Erstens, dass Lactobacillus johnsonii nicht allein tätig war – er braucht bestimmte mikrobielle Partner, um vollen Schutz der Atemwege zu gewährleisten. Außerdem läßt es vermuten, daß diese protektiven Organismen im prall gefüllten Haus unseres Körpers nicht alles Ureinwohner sind; vermutlich können Organismen auch aus der Umgebung herangezogen werden." Mit anderen Worten, Lactobacillus johnsonii geht mit Bakterien aus dem Hausstaub der Hund-Haushalte eine Partnerschaft ein, um Atemwegsallergene zu bekämpfen. Nach Lynch macht das absolut Sinn, zumal ein Bakterium häufig von anderen Bakterien abhängt, wenn es gilt, bestimmte Stoffe, wie z.B. Aminosäuren, die es zum Überleben braucht, zu produzieren.

Die Herrschaft des Pöbels

Überwältigende Belege deuten darauf hin, dass eins der Markenzeichen chronisch-entzündlicher Erkrankungen eine umfassende Verarmung an Mikroben ist. Das erklärt, warum es nicht immer effektiv ist, wenn man einen einzelnen Organismus in ein mikrobielles Ökosystem einführt, das aus dem Gleichgewicht geraten ist; seine Partner könnten durch Krankheit oder paradoxerweise durch ein Antibiotikum, das der Heilung dienen sollte, vernichtet worden sein.

INFO Ein empfindliches Gleichgewicht
Das Mikrobiom eines Individuums lässt sich am besten als ein Ökosystem beschreiben – eine komplexe gemeinschaftliche Ausstattung, die von Tausenden verschiedener Arten wimmelt. Einige sind voneinander abhängig, um zu überleben, viele andere existieren einfach nebeneinander. Selbst in den gesündesten Mikrobiomen gibt es Mikroben, von denen man weiß, daß sie Gesundheit fördern, und solche, von denen man weiß, daß sie Krankheit verursachen. Die schlechten Akteure werden in Schach gehalten, bis eine Erkrankung, oder evt. sogar ein Antibiotikum, beginnt, die Nachbarn zu dezimieren und damit das friedliche Zusammenleben aufzulösen. Währenddessen kämpft die Gemeinschaft darum, sich selbst wieder herzustellen, indem sie die Schlechten zurückdrängt und die Guten auffüllt, bis die nachbarschaftliche Demografie und Ordnung wiederhergestellt ist.


„Wir suchen den Kern-Satz an Mikroben, die, die zur Schaffung eines gesunden mikrobiellen Ökosystems unerläßlich sind", sagt Lynch. "Unsere Daten unterstützen die Vorstellung, dass Lactobacillus eine Art Anker oder Eckstein in solchen Gemeinschaften darstellt." Mit anderen Worten, seine Anwesenheit diktiert, welche andere Organismen vorhanden sind und wie diese sich verhalten – und das beeinflußt letztendlich die Immunantwort einer Person.

Tatsächlich weiß man, daß Lactobacillus johnsonii im Immunsystem Neugeborener bereits vor ihrem ersten Atemzug eine wichtige Rolle spielt. "Lactobacillus jhnsonii repräsentiert eine der wichtigsten Arten im mikrobiellen Material (Inokulum), das ein vaginal geborenes Neugeborenes mitbekommt," sagt Lynch. "Wir glauben, daß es entscheidend für die Strukturierung oder die Grundierung bei der Entwicklung des Mikrobioms in den ersten Lebensjahren ist, dem Zeitraum, in dem die Immunantwort reift." Der Nachweis seiner Bedeutung kann bei seinem Fehlen erbracht werden. Kinder, die durch Kaiserschnitt geboren wurden – und die daher keinen Kontakt mit Lactobacillus johnsonii oder anderen potenziell schützenden Arten in der Vagina der Mutter hatten – haben ein 30 Prozent höheres Risiko, im Kindesalter allergisches Asthma zu entwickeln.

Bakterien auf Rezept

Lactobacillus johnsonii hat, was eine positive therapeutische Wirkung betrifft, eindeutig eine lange und bewährte Geschichte. Aber wie könnte ein mikrobieller Agent aussehen, wenn er speziell als Asthma-Medikament konzipiert wurde?

Die erste Überlegung wäre, wann man eingreifen sollte. Obwohl Krankheiten wie allergisches Asthma i.d.R. nicht vor dem 6. Lebensjahr klinisch manifest werden, glaubt Lynch jedoch, dass die Entstehung sehr viel früher im Leben beginnt. "Im Prinzip versuchen wir, im Darm des Babys einen passenden mikrobiellen Bioreaktor herzustellen und zu erhalten. Vermutlich würden wir in den ersten Lebensjahren, von Geburt an, mit Ergänzungs-Strategien beginnen, die die mikrobielle Gemeinschaft in einer Weise verändern, die dem Kind nützt," sagt Lynch. Ein derartiges therapeutisches Mittel könnte eine Mischung aus verschiedenen Arten dehydrierter, aber lebensfähiger Mikroorganismen sein, nicht unähnlich den probiotischen Supplementen heute, die jeden Tag der Ernährung des Kindes hinzugefügt werden würden. Sie würden von Geburt an bis über die ersten Lebensmonate gegeben werden, der Phase, die für die Zusammenstellung einer soliden, gesunden mikrobiellen Gemeinschaft entscheidend zu sein scheint.

Anschließend, nachdem man die „richtigen“ Mikroben eingeführt hätte, müssten sie am Leben erhalten werden, damit sie sich dauerhaft ansiedeln.

"Außerdem müssen wir ernährungsphysiologische Interventionen erforschen, die die Langlebigkeit dieser Organismen, die wir in das System einführen, fördern", erklärt Lynch. "Das sind Präbiotika – die komplexen Kohlenhydrate und Fasern, an denen fermentierende Organismen wie die Milchsäurebakterien bevorzugt knabbern."

Es gibt bereits Präbiotika in den Regalen der Läden, aber genau wie die Probiotika sind es ziemlich stumpfe Werkzeuge. Die Präbiotika der Zukunft werden speziell auf die Ernährungsvorlieben derjenigen Bakterien zugeschnitten sein, die als Therapeutika eingesetzt werden. Zurzeit sind Präbiotika i.d.R. komplexe Breitspektrum-Kohlenhydrate, die das Vorhandensein bestimmter nützlicher Organismen, von denen sie zügig verstoffwechselt werden, erhöhen", sagt Lynch. "Aber das geschieht nur, wenn diese Organismen bereits da sind, viele gute Bakterien sind jedoch durch Krankheit und Entzündung reduziert."

Beste Wette

Die Behandlung eines menschlichen Mikrobioms, die der Realisierung am nächsten steht, ist ein seltenes und schmerzhaftes Darm-Leiden, das durch Clostridium difficile, einem pathogenen Bakterium, verursacht wird, und das i.d.R. nach antibiotischer Behandlung auftritt. "Antibiotika dezimieren im Darm einige der wichtigen Komponenten der Community und erlauben so übermäßiges Wachstum des pathogenen C. difficile,“ erklärt Andrew Goldberg. Das führt zu Magen-Darm-Beschwerden, Durchfall und Flüssigkeitsverlust – und kann tödlich enden.

Das gültige Behandlungsprotokoll [für C. difficile] erfordert weitere Antibiotika. Allerdings könnte sich diese Situation aktuellen Untersuchungen aus den Niederlanden zufolge für immer verändern. In einer gut kontrollierten Studie von Patienten mit C. difficile bekam die Hälfte Antibiotika, und die andere Hälfte fäkale Transplantationen einer gesunden Person, i.d.R. von jemandem aus dem gleichen Haushalt, der den gleichen ökologischen Bakterien ausgesetzt war. "Die Studie wurde vor Fertigstellung beendet", sagt Goldberg, "weil die Wirksamkeit der fäkalen Transplantation so hoch war, dass man es für unethisch hielt, die anderen Patienten weiter mit der Standardtherapie zu behandeln." Ärzte glauben, dass sich diese Entdeckungen auch auf Patienten mit anderen Erkrankungen von Magen und Darm, wie z.B. Chronisch Entzündliche Darmerkrankungen, sehr positive auswirken werden.

Derzeit laufen mehrere Studien mit fäkalen Transplantationen in den Vereinigten Staaten. Wenn sich die Wirksamkeit als ebenso gut oder besser erweist als das gängige Behandlungsprotokoll für Patienten mit rezidivierenden C. difficile, wird die FDA die fäkale Transplantation wahrscheinlich beschleunigten und sofort verfügbar machen, sagt Lynch.

Bis andere Behandlungen, die sich vom humanen Mikrobiom ableiten, zu brauchbaren Therapeutika zurechtgeschliffen sind, bleiben Antibiotika wahrscheinlich für viele Krankheiten, die uns heute plagen, die Therapie der Wahl. Auf den ersten Blick sieht es so aus, als näherten sich beiden Strategien Erkrankungen aus entgegengesetzten Richtungen: Antibiotika töten die schlechten Akteure, während Probiotika und Präbiotika die Abwehr stärken, um wieder Ordnung herzustellen. Manche argumentieren allerdings, dass Antibiotika die Guten zusammen mit den Schlechten beseitigen, und so die mikrobielle Gemeinschaft potentiell noch mehr aus dem Gleichgewicht bringen, wie im Fall mit C. difficile. "Wir haben herausgefunden, dass Antibiotika es einem Pathogen tatsächlich leichter machen, sich festzusetzen und einen Erkrankungszustand hervorzurufen, vor allem, weil die guten Akteure nicht überlebt haben", sagt Goldberg.

Fischbach sagt noch voraus, dass letztlich vermutlich beide Ansätze kombiniert werden. Er glaubt, daß in Zukunft nach einer antibiotischen Behandlung etwas gegeben wird, das er einen "probiotischen-chaser" nennt, der hilft, die mikrobielle Gemeinschaft wieder zusammenbauen, wohingegen Präbiotika eher zur Erhaltung der Gesundheit genutzt werden. Was die Zeit bis dahin angeht, muß das Feld der Forscher nach Fischbach herausfinden, wie Mikroben mit unserem Immunsystem interagieren, um uns gesund zu halten. Nur dann werden wir in der Lage sein, eine Ressource effektiv zu nutzen, die buchstäblich schon vor unserer Nase liegt, seit wir auf diesem Planeten sind.

"Pharmaunternehmen geben für den Versuch, ein einzelnes Medikament zu entwickeln und es in angemessener Konzentration in den Darm zu bekommen, eine ungeheure Menge an Zeit und Geld aus", beobachtet Fischbach. "Dabei haben wir bereits Bakterien in unserem Darm, die vermutlich Dutzende Arzneien produzieren und die tiefgreifende und sehr spezifische Auswirkungen auf unsere Biologie und unsere Gesundheit haben. Zu verstehen, wie das funktioniert, ist hoffentlich das Vermächtnis dessen, was wir gerade auf diesem Gebiet tun. "

Geändert von Paula3 (22.07.14 um 03:36 Uhr)


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